【摘 要】
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糖尿病是一种血糖失调的代谢紊乱型疾病,其主要是由于胰岛β细胞自身免疫性损伤导致的胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗而导致机体不能有效地利用胰岛素。目前临床上最广泛用于治疗糖尿病的方法是皮下注射胰岛素,但由于其顺应性差和释放剂量无法准确配合血糖的变化,因此设计出一种能够提高给药顺应性、智能释放胰岛素的给药系统对于糖尿病患者的长期治疗是非常有必要的。本文以3D-树枝状介孔二氧化硅（MSN）为胰岛素INS载体
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糖尿病是一种血糖失调的代谢紊乱型疾病,其主要是由于胰岛β细胞自身免疫性损伤导致的胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗而导致机体不能有效地利用胰岛素。目前临床上最广泛用于治疗糖尿病的方法是皮下注射胰岛素,但由于其顺应性差和释放剂量无法准确配合血糖的变化,因此设计出一种能够提高给药顺应性、智能释放胰岛素的给药系统对于糖尿病患者的长期治疗是非常有必要的。本文以3D-树枝状介孔二氧化硅（MSN）为胰岛素INS载体,设计了两种用于糖尿病患者的葡萄糖响应型递送系统:（1）适用于Ⅱ型糖尿病患者的口服聚电解质复合物PECs;（2）适用于Ⅰ型糖尿病患者的环糊精作为堵孔剂的介孔二氧化硅纳米粒CD/FPBA-MSN纳米粒。研究内容和结果如下:（1）以改性后的海藻酸盐-g-3-氨基苯硼酸（ALG-g-APBA）和壳聚糖-g-3-氟-4-羧基苯硼酸（CS-g-FPBA）作为包覆材料,通过核磁共振氢谱和红外光谱分别对其结构进行表征;以MSN作为胰岛素载体,通过溶剂吸附法将INS分别载入MSN和MSN-NH2孔道内部;再将带负电荷的ALG-g-APBA包覆在MSN-NH2表面形成ALG-g-APBA@MSN纳米粒,带正电荷的CS-g-FPBA包覆在MSN表面形成CS-g-FPBA@MSN纳米粒;最后ALG-g-APBA@MSN与CS-g-FPBA@ MSN通过静电作用和硼酸酯进一步交联形成聚电解质复合物（polyelectrolyte complexes,PECs）。MSN上的网状交联聚电解质能够防止胰岛素泄漏并调节其释放。通过透射电镜、粒径、电位、氮气吸附脱吸附等方式对ALG-g-APBA@MSN、CS-g-FPBA@MSN和PECs进行表征。通过体外模拟试验证明其具有pH敏感性和葡萄糖响应能力,即在pH=1.2的胃酸条件下能保护胰岛素不被破坏,在pH=7.4的肠道环境中其药物释放速率与葡萄糖浓度成正比,并且具有“开-关”控释作用。以Caco-2细胞为模型,证明两种纳米粒均不具有细胞毒性。以链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）诱导的Ⅱ型糖尿病SD大鼠为模型,考察了口服的载药纳米粒体内降血糖效果和药代动力,结果表明PECs能够根据血糖变化进行智能释放维持血糖处于正常水平,同时具有较高的生物利用度。（2）首先对β-环糊精进行羧基修饰,通过核磁共振氢谱其结构进行表征;以MSN作为胰岛素载体,在MSN表面修饰了 FPBA后,通过溶剂吸附法将INS载入MSN-FPBA孔道内部;再将已经合成的羧基化β-环糊精通过酰胺反应接枝在MSN-FPBA表面。具有邻二醇结果的β-环糊精与FPBA形成可逆酯键,能够有效的防止胰岛素泄漏并调节其释放。通过透射电镜、粒径、电位、氮气吸附脱吸附等方式对CD/FPBA-MSN进行表征,确定其结构和形貌。通过体外模拟试验考察其葡萄糖响应能力,证明了其药物释放速率与葡萄糖浓度成正比,并且具有“开-关”控释作用。以Caco-2细胞为模型,证明其不具有明显的细胞毒性,通过生物相容性实验证明其具有良好的血液相容性,可用于进一步的体内研究。以STZ诱导的Ⅰ型糖尿病大鼠为模型,考察了皮下注射CD/FPBA-MSN纳米粒体内降血糖效果和药代动力学,结果表明,该纳米粒具有根据血糖变化进行智能释放调节的功能,可实现快速葡萄糖响应,防止了血糖波动和低血糖现象。
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