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我国高原面积辽阔,约占全国总面积的六分之一。当平原人群急进入高原地区时,极易受到高原地区低压低氧影响,从而给机体带来严重危害,而脑作为机体耗氧量最大的器官之一,最易受到缺氧伤害。脑组织损伤起病急骤,死亡率高,其分子机制及药物防治是目前医学亟待解决的问题之一。本课题前期首次研究发现氮氧自由基HPN是良好的自由基清除剂,对高原缺氧损伤具有较好的保护作用,但是其缺乏对脑组织的靶向性。本实验以氮氧自由基HPN为先导化合物,设计合成系列氮氧自由基长链衍生物,以期得到脑靶向性更高、抗高原缺氧活性更强的目标化合物。主要完成了以下工作:1.将氮氧自由基HPN与不同长度碳链的溴代烷发生取代反应后得到长链氮氧自由基衍生物,目标化合物经过IR、EPR、HR-MS分析确证,通过HPLC方法检验其纯度。并通过小鼠常压密闭缺氧实验,筛选确定抗缺氧活性最佳的化合物和最佳药物浓度。2.建立高原缺氧损伤模型,选取健康Blab/c雄性小鼠80只,随机分为正常组（Normal）、低压低氧组（HH）、低压低氧HPN给药组（HH+HPN）、低压低氧C6-HPN给药组（HH+C6-HPN）,其中,Normal组小鼠不做任何处理,其余三组小鼠放入大型低压低氧舱中模拟海拔8000 m处缺氧暴露12 h,待缺氧完成后,取其脑组织,通过HE染色,TUNEL染色,氧化应激相关指标,能量代谢相关指标,NO相关指标,炎症因子相关指标,凋亡相关指标,来共同探讨C6-HPN防治小鼠高原脑损伤的初步作用机制。以上研究结果表明:1.合成得到的化合物经过IR、EPR、HR-MS分析确证,与目标化合物结构一致,HPLC检测纯度较高。常压密闭实验结果表明:通过在HPN分子中引入疏水性强的长链烷烃,能够提高其抗缺氧活性,随着碳链长度的增加,活性显著增强,当碳链长度大于C6时,其活性变化不大,当碳链长度大于C14时,活性反而下降,最终确定抗缺氧活性最佳的化合物为:C6-HPN,最佳作用浓度为100 mg/kg。2.急性高原缺氧实验结果可以看出:C6-HPN可以显著改善高原脑损伤小鼠脑组织的病理变化、降低细胞的凋亡率;降低H2O2与MDA含量、升高CAT、SOD、GSH-Px活力、下调HIF-1α、VEGF蛋白表达、上调P-AKT/AKT比率、对HIF-2α、PI3K无明显作用,从而缓解机体氧化应激水平;减少LDH的生成、升高ATP、Na+-K+-ATPase与Ca2+-Mg2+ATPase活力,改善糖酵解与有氧呼吸途径;降低IL-1β、IL-6与TNF-α的浓度、下调核内NFκB的蛋白表达、上调胞内NFκB的蛋白表达、降低P-P38/P38的比例,缓解炎症反应的发生;抑制pro-caspase3的切割、缓解cleaved-caspase3的活化、降低Bax/Bcl-2的比率,减弱凋亡反应;降低NO的生成及nNOS的蛋白表达量、对iNOS无显著影响,调节NO神经生理活动。通过上述研究,可得出以下结论:1.通过引入一定长度的脂肪链适当提高HPN的脂溶性,能够显著提高其脑靶向性和抗缺氧活性。2.C6-HPN对防治小鼠高原脑损伤效果良好,且作用优于HPN,其可能作用机制在于:改善小鼠病理变化与能量代谢途径、降低凋亡发生率、缓解氧化应激与炎症反应、并且对NO参与的神经生理活动有一定的改善等方面。