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目的
明确山东大学齐鲁医院器官移植中心肾移植术后病人BK病毒感染的现状;与先前应用的以来氟米特为基础的四联免疫抑制方案相比，评估以咪唑立宾为基础的四联免疫抑制方案在治疗肾移植患者BK病毒感染中的效果;为临床肾移植术后BK病毒感染的免疫抑制方案的合理选择提供一定的指导。
方法
本研究回顾性分析2016年1月至2019年12月在山东大学齐鲁医院器官移植中心实施肾移植手术病人术后BK病毒感染的状况。我院肾移植中心自2016年起定期检测患者肾移植后血、尿BK病毒载量。本中心基本免疫抑制治疗方案包括泼尼松龙(Pred)、肠溶性霉酚酸钠(ES-MPS)，以及他克莫司(Tac)或环孢素(CsA)。所有患者均在肾移植后口服他克莫司，剂量为0.1～0.15mg/kg，每日两次，皮质类固醇5～10mg/d，肠溶性霉酚酸钠0.72g/d。一旦尿液或血液样本中出现BK病毒，我们即改变免疫抑制方案。一般而言，2016年12月前的病人采取以来氟米特为基础的四联免疫抑制方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+来氟米特)，其中霉酚酸钠(MPS)的剂量由0.72g/天减至0.36g/天，来氟米特(LFN)的剂量为200mg/bid。2017年1月及以后采用以咪唑立宾为基础的四联免疫抑制方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+咪唑立宾)，其中霉酚酸钠(MPS)的剂量由0.72g/天减至0.36g/天，咪唑立宾(MZR)的剂量为100mg/qd。病人按照以下方案进行返院随访，以便更好地进行肾移植术后药物浓度的调整与病人健康状况的监测:肾移植术后3个月内至少每周随访一次，3至6个月每两周随访一次，6个月至1年每月随访一次，1年后每两个月随访一次。肾移植术后，如果患者在任何时候感到不适，如发热、恶心、呕吐等，需要到医院检查身体状况。随访的内容包括:血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、血生化、尿酸、药物浓度(FK506、CsA、MZR)等。以上所有检验均由齐鲁医院临床实验室进行。通过查询病历及门诊问询补充核实，收集以上主要资料。分析转换免疫抑制方案后病毒尿和病毒血症的减少和清除情况。分别评估四联疗法治疗BK病毒感染的有效性。数据录入EXCELL表格，统计分析采用SPSS22.0进行。
结果
2016年1月至2019年12月在山东大学齐鲁医院器官移植中心共有195名患者接受了肾移植手术。在随访过程中，其中1名患者术后8个月死于真菌性肺炎，其尿液、血液标本中均检测出BK病毒。其中，男性153人(占比78.5％)，女性42人(占比21.5％);病人年龄最小13岁，最大年龄63岁。其中病人主要分布在20-52岁之间，占比达75.1％。在所有筛查的195名肾移植患者中，有127名患者尿液、血液标本中未出现BK病毒，可排除BK病毒感染，占比65.1％;有68名患者尿液中检测到BK病毒，尿液中BK病毒阳性率为34.9％，其中有29人同时在血液标本中检测出BK病毒，血液中BK病毒阳性率为14.9％。
本中心先后用来氟米特和咪唑立宾治疗BK病毒。一般来说，来氟米特的治疗方案在2016年至2017年期间使用，咪唑立宾的治疗方案在2017年至2019年使用。回顾性分析表明，咪唑立宾对肾移植受者BK病毒感染有更好的治疗效果。
最初筛选确定了195名患者，其中27名符合BK病毒尿和病毒血症的纳入标准，其中来氟米特组8名，咪唑立宾组19名。2名BK病毒尿和病毒血症患者因数据不全被排除。纳入的27例患者中，三分之二为男性(18/27)。大多数患者维持由他克莫司、皮质类固醇和霉酚酸钠组成的标准免疫抑制方案。其中两名受试者在咪唑立宾组随访的最后三个月服用了停用他克莫司，改用环磷酰胺。
1例患者服用来氟米特后出现轻度恶心，不影响服药，仍继续治疗。来氟米特的用药依从性可以从处方判断，表现良好。咪唑立宾从处方判断依从性良好，总体耐受性良好，在我们的研究中没有患者出现明显的不良反应。
来氟米特和咪唑立宾组治疗后8例和19例患者中，治愈3例(37.5％)和15例(78.9％)，好转3例(37.5％)和4例(21.1％)，无效2例(25.0％)和0例，总有效率分别为75％和100％，总治愈率分别为37.5％和78.9％。比较来氟米特组和咪唑立宾组BK病毒总清除率，发现两组病毒血症负荷均明显降低。按治疗用药的不同将患者分为两组后，发现咪唑立宾组血液中BK病毒的清除率明显高于来氟米特组(Wilcoxon秩和检验，W=76.5，P=0.023＜0.05)。我们还比较了转换方案后两组患者的估算肾小球滤过率(eGFR)、血尿酸和血液中他克莫司的药物浓度，没有发现显著统计学差异(P＜0.05)。两组转换药物治疗方案后尿中BK病毒含量差异无统计学意义(P＜0.05)。
结论
1.本中心肾移植患者尿液中BK病毒阳性率为34.9％，血液中BK病毒阳性率为14.9％。
2.四联免疫抑制方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+咪唑立宾)在肾移植术后的应用中可以提供适宜的免疫抑制强度，本中心没有发生与用药相关的免疫排斥反应及移植肾功能丢失，病人耐受性良好。
3.与来氟米特方案相比，咪唑立宾方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+咪唑立宾)能够更好的控制肾移植术后BK病毒血症的发展，从而更好的控制BK病毒相关肾病(BKVN)。本研究推荐以咪唑立宾为基础的四联免疫抑制方案治疗肾移植术后BK病毒感染。
明确山东大学齐鲁医院器官移植中心肾移植术后病人BK病毒感染的现状;与先前应用的以来氟米特为基础的四联免疫抑制方案相比，评估以咪唑立宾为基础的四联免疫抑制方案在治疗肾移植患者BK病毒感染中的效果;为临床肾移植术后BK病毒感染的免疫抑制方案的合理选择提供一定的指导。
方法
本研究回顾性分析2016年1月至2019年12月在山东大学齐鲁医院器官移植中心实施肾移植手术病人术后BK病毒感染的状况。我院肾移植中心自2016年起定期检测患者肾移植后血、尿BK病毒载量。本中心基本免疫抑制治疗方案包括泼尼松龙(Pred)、肠溶性霉酚酸钠(ES-MPS)，以及他克莫司(Tac)或环孢素(CsA)。所有患者均在肾移植后口服他克莫司，剂量为0.1～0.15mg/kg，每日两次，皮质类固醇5～10mg/d，肠溶性霉酚酸钠0.72g/d。一旦尿液或血液样本中出现BK病毒，我们即改变免疫抑制方案。一般而言，2016年12月前的病人采取以来氟米特为基础的四联免疫抑制方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+来氟米特)，其中霉酚酸钠(MPS)的剂量由0.72g/天减至0.36g/天，来氟米特(LFN)的剂量为200mg/bid。2017年1月及以后采用以咪唑立宾为基础的四联免疫抑制方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+咪唑立宾)，其中霉酚酸钠(MPS)的剂量由0.72g/天减至0.36g/天，咪唑立宾(MZR)的剂量为100mg/qd。病人按照以下方案进行返院随访，以便更好地进行肾移植术后药物浓度的调整与病人健康状况的监测:肾移植术后3个月内至少每周随访一次，3至6个月每两周随访一次，6个月至1年每月随访一次，1年后每两个月随访一次。肾移植术后，如果患者在任何时候感到不适，如发热、恶心、呕吐等，需要到医院检查身体状况。随访的内容包括:血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、血生化、尿酸、药物浓度(FK506、CsA、MZR)等。以上所有检验均由齐鲁医院临床实验室进行。通过查询病历及门诊问询补充核实，收集以上主要资料。分析转换免疫抑制方案后病毒尿和病毒血症的减少和清除情况。分别评估四联疗法治疗BK病毒感染的有效性。数据录入EXCELL表格，统计分析采用SPSS22.0进行。
结果
2016年1月至2019年12月在山东大学齐鲁医院器官移植中心共有195名患者接受了肾移植手术。在随访过程中，其中1名患者术后8个月死于真菌性肺炎，其尿液、血液标本中均检测出BK病毒。其中，男性153人(占比78.5％)，女性42人(占比21.5％);病人年龄最小13岁，最大年龄63岁。其中病人主要分布在20-52岁之间，占比达75.1％。在所有筛查的195名肾移植患者中，有127名患者尿液、血液标本中未出现BK病毒，可排除BK病毒感染，占比65.1％;有68名患者尿液中检测到BK病毒，尿液中BK病毒阳性率为34.9％，其中有29人同时在血液标本中检测出BK病毒，血液中BK病毒阳性率为14.9％。
本中心先后用来氟米特和咪唑立宾治疗BK病毒。一般来说，来氟米特的治疗方案在2016年至2017年期间使用，咪唑立宾的治疗方案在2017年至2019年使用。回顾性分析表明，咪唑立宾对肾移植受者BK病毒感染有更好的治疗效果。
最初筛选确定了195名患者，其中27名符合BK病毒尿和病毒血症的纳入标准，其中来氟米特组8名，咪唑立宾组19名。2名BK病毒尿和病毒血症患者因数据不全被排除。纳入的27例患者中，三分之二为男性(18/27)。大多数患者维持由他克莫司、皮质类固醇和霉酚酸钠组成的标准免疫抑制方案。其中两名受试者在咪唑立宾组随访的最后三个月服用了停用他克莫司，改用环磷酰胺。
1例患者服用来氟米特后出现轻度恶心，不影响服药，仍继续治疗。来氟米特的用药依从性可以从处方判断，表现良好。咪唑立宾从处方判断依从性良好，总体耐受性良好，在我们的研究中没有患者出现明显的不良反应。
来氟米特和咪唑立宾组治疗后8例和19例患者中，治愈3例(37.5％)和15例(78.9％)，好转3例(37.5％)和4例(21.1％)，无效2例(25.0％)和0例，总有效率分别为75％和100％，总治愈率分别为37.5％和78.9％。比较来氟米特组和咪唑立宾组BK病毒总清除率，发现两组病毒血症负荷均明显降低。按治疗用药的不同将患者分为两组后，发现咪唑立宾组血液中BK病毒的清除率明显高于来氟米特组(Wilcoxon秩和检验，W=76.5，P=0.023＜0.05)。我们还比较了转换方案后两组患者的估算肾小球滤过率(eGFR)、血尿酸和血液中他克莫司的药物浓度，没有发现显著统计学差异(P＜0.05)。两组转换药物治疗方案后尿中BK病毒含量差异无统计学意义(P＜0.05)。
结论
1.本中心肾移植患者尿液中BK病毒阳性率为34.9％，血液中BK病毒阳性率为14.9％。
2.四联免疫抑制方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+咪唑立宾)在肾移植术后的应用中可以提供适宜的免疫抑制强度，本中心没有发生与用药相关的免疫排斥反应及移植肾功能丢失，病人耐受性良好。
3.与来氟米特方案相比，咪唑立宾方案(他克莫司/环孢素+激素+霉酚酸钠+咪唑立宾)能够更好的控制肾移植术后BK病毒血症的发展，从而更好的控制BK病毒相关肾病(BKVN)。本研究推荐以咪唑立宾为基础的四联免疫抑制方案治疗肾移植术后BK病毒感染。