随着青霉素的问世,人们进入了抗生素的新时代,而抗生素也是人们用于治疗细菌的强有力的武器。抗生素的使用大大降低了人们因细菌感染而死亡的概率。然而,细菌为了自己的生存抵御抗菌药物而产生了耐药性,使得抗菌药的治疗效果下降,甚至有可能导致抗菌药对耐药细菌的治疗无效。不仅如此,某些细菌对多种抗菌药产生耐药性。因此,细菌严重威胁到了人类的健康。细菌的耐药性可以由多种机制产生,其中多重耐药外排是细菌产生耐药性的主要原因。在临床的耐药细菌中,革兰阳性菌和革兰阴性菌占了绝大多数。它们的主要多重耐药机制有所不同,革兰阳性菌为ABC（ATP-binding cassette）超家族蛋白中多药耐药基因表达的P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）外排泵,而革兰阴性菌是RND（resistance-nodulation-cell division family）超家族中AcrAB-TolC外排泵系统。外排泵的作用是把进入细菌体内的抗菌药排出体外,从而达到抵抗药物的作用。而外排泵抑制剂则是抑制外排泵的外排作用,使抗菌药的浓度增加且作用时间更长,即达到抑菌或杀菌的效果,这种众所周知的抗菌增效作用有效地增加抗生素疗效的途径之一。外排泵蛋白含有较为丰富的疏水性氨基酸残基,许多不同结构的疏水性化合物都能和外排泵蛋白结合。在之前的研究中,我们发现部分查尔酮的衍生物能够和外排泵形成较为牢固的结合。基于上面两点,我们认为加入疏水性基团的查尔酮衍生物可能会有较高外排泵抑制活性。因此,本课题以查尔酮基本骨架,通过加入长链疏水性基团以提高化合物和疏水性的外排泵蛋白的结合能力。我们还发现,查尔酮结构中两个芳基的中间连接部分的丙烯酰基太过柔性,会产生很多构象,这对化合物的活性是不利的。所以,我们在中间连接部分的丙烯酰基转化为嘧啶环以此固定构象。为了进一步提高化合物的活性,我们以噻吩环和呋喃环取代苯环,因为杂原子的加入有利于分子和蛋白质形成氢键以及改善分子的药动学性质。最终,我们设计出了28个嘧啶环化合物,并通过分子对接的方法预测了这些化合物的活性,在分子对接模拟中,我们选用了两种外排泵蛋白,分别是金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性菌）P-gp和大肠杆菌（革兰氏阴性菌）的AcrB蛋白,这两种蛋白的三维结构从PDB上下载,其序号分别为2HYD和5ENO。对接结果表明,大部分的化合物的对接打分都大于5（意味着模拟的抑制常数K_i达到微摩尔量级）,该结果显示我们的设计是合理的。我们根据打分的结果,对筛选出的化合物通过有机化学的合成方法进行全合成。首先通过取代反应和酰化反应合成所需的4-（4-甲基哌嗪基）苯甲醛和乙酰基的芳杂环化合物。这两个化合物再经过碱催化下的醛酮缩合合成查尔酮衍生物中间体,该中间体在碱催化条件下通过迈克加成合成嘧啶衍生物,最后通过三氯化铝催化下的酰化反应最终获得目标产物。合成的目标产物利用¹H-NHR和¹³C-NMR以及其他的光谱方法,进行结构确定,通过文献查新证实这23个化合物为全新的化合物。为了检测目标化合物的抗菌增效活性,我们选用革兰阳性菌金黄色葡萄球菌和革兰阴性菌大肠杆菌作为研究对象。分别建立其抗菌增效模型并对部分目标化合进行抗菌增效实验,对部分化合物的活性研究结果表明,4个化合物对耐四环素的大肠杆菌有抗菌增效作用。这些有抗菌增效作用的化合物可以作为先导化合物,作为将来设计开发新的针对外排泵的抗菌增效剂的基础。