【摘 要】
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目的:年轻乳腺癌因其特殊的发病年龄和独特的生物学行为,对于它的诊断和治疗都面临着相当大的挑战,所以本研究使用生物信息学的方法和相关软件筛选出年轻乳腺癌的差异表达基因,然后对其进行分析验证,希望为年轻乳腺癌的进一步研究提供一些新的角度和思路。方法:在公共基因芯片数据库(GEO)中检索年轻乳腺癌样本及非年轻乳腺癌样本相关基因芯片数据。对上述数据使用R筛选出相关差异表达基因,并运用在线分析工具(Web
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目的:年轻乳腺癌因其特殊的发病年龄和独特的生物学行为,对于它的诊断和治疗都面临着相当大的挑战,所以本研究使用生物信息学的方法和相关软件筛选出年轻乳腺癌的差异表达基因,然后对其进行分析验证,希望为年轻乳腺癌的进一步研究提供一些新的角度和思路。方法:在公共基因芯片数据库(GEO)中检索年轻乳腺癌样本及非年轻乳腺癌样本相关基因芯片数据。对上述数据使用R筛选出相关差异表达基因,并运用在线分析工具(Web Gestalt)对差异表达基因进行相关基因功能和信号通路富集分析。同时,通过STRING在线数据库构建差异表达基因编码的蛋白质-蛋白质相互作用网络,并利用Cytohubba插件对该网络中的基因进行评分,筛选出枢纽基因。将枢纽基因导入Kaplan-Meier生存分析工具(Kaplan-Meier Plotter),评估枢纽基因在年轻乳腺癌的预后价值。将TCGA数据中的肿瘤组织以年龄为标准进行分组,分析预后相关枢纽基因在各乳腺癌年龄组和正常乳腺组织中表达,对得到的枢纽基因进行验证。最后收集临床标本,使用免疫组化技术检测LIPE、PLIN1在正常乳腺组织、年轻乳腺癌组织、非年轻乳腺癌组织的蛋白表达水平。结果:筛选出编号为GSE89116、GSE109169、GSE36295的基因芯片数据集,共得到80个差异表达基因,其中上调表达差异基因17个和下调表达差异基因63个。富集分析显示:上调差异表达基因富集的主要生物过程包括维持蛋白质在细胞器中的定位、蛋白质的同源四聚化、生物调节;主要细胞成分包括纤维胶原三聚物、带状胶原原纤维、胶原三聚体复合体;主要分子功能包括调节双链DNA外脱氧核糖核苷酸酶活性、合成细胞外基质结构成分、核苷酸的结合。下调差异表达基因富集的主要生物过程包括脂质代谢过程的调节、细胞对内源性刺激的反应、细胞对外源性刺激的反应;主要细胞成分包括多泡体腔、质膜、脂质小滴;主要分子功能包括调节基胺氧化酶活性、转化生长因子的结合、糖类物质的结合。上调差异表达基因富集的主要通路有苯基丙氨酸代谢、错配修复、酪氨酸代谢。下调差异表达基因富集的主要通路有苯基丙氨酸代谢,PPAR信号通路、丙酮酸代谢。其中PPAR信号通路、AMPK信号通路被认为假阳性率为零。在PPI中发现主要的关键基因为PPARG、ADIPOQ、LIPE、PCK1、PDK4、ACACB、PLIN1、CAV1、CD36、ANGPTL4。ACACB、ADIPOQ、CAV1、LIPE、PLIN1、PPARG基因的低表达与乳腺癌患者的不良生存相关(HR=0.69、0.84、0.88、0.76、0.78、0.82;95%CI:0.59~0.80、0.76~0.93、0.79~0.97、0.67~0.83、0.70~0.86、0.73~0.90)。ADIPOQ、LIPE、PPARG、PLIN1、CAV1、ACACB这6个与预后相关的枢纽基因在正常组织中的表达量均远高于各年龄组肿瘤组织中的表达量(H=179.57、161.85、103.62、189.87、118.56、104.03;P<0.001),年轻乳腺癌组(21~40岁)的LIPE、PLIN1表达量低于41~60岁、61~80岁年龄组,差异具有统计学意义(P<0.05)。LIPE在正常乳腺组织中的蛋白表达量远高于乳腺癌组织(P<0.001),但在年轻乳腺癌组织与非年轻乳腺癌组织的比较中未发现有统计学意义的差异。PLIN1在正常乳腺组织中的蛋白表达量远高于乳腺癌组织(P<0.001),且在非年轻乳腺癌组织中的蛋白表达量高于年轻乳腺癌(P<0.05)。结论:1.年轻乳腺癌与非年轻乳腺癌存在差异基因表达谱。2.LIPE、PLIN1可能是年轻乳腺癌发生发展的关键基因。3.LIPE在正常乳腺组织中的蛋白表达量远高于乳腺癌组织。4.PLIN1在正常乳腺组织中的蛋白表达量远高于乳腺癌组织,在非年轻乳腺癌组织中的蛋白表达量高于年轻乳腺癌。
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