【摘 要】
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目的:甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,它的全球发病率呈现持续上升。根据世界卫生组织的数据:甲状腺癌是全球第九大最常见的癌症类型,2020年约有586202例新诊断病例和43646例死亡。甲状腺乳头状癌属于高分化上皮性甲状腺癌,约占所有甲状腺癌的80%。大多数PTC患者的预后较好,10年的生存率超过90%。然而,一部分甲状腺乳头状癌的病例出现复发和远处转移,导致预后不佳。因此,阐明促进甲状腺乳头状
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目的:甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,它的全球发病率呈现持续上升。根据世界卫生组织的数据:甲状腺癌是全球第九大最常见的癌症类型,2020年约有586202例新诊断病例和43646例死亡。甲状腺乳头状癌属于高分化上皮性甲状腺癌,约占所有甲状腺癌的80%。大多数PTC患者的预后较好,10年的生存率超过90%。然而,一部分甲状腺乳头状癌的病例出现复发和远处转移,导致预后不佳。因此,阐明促进甲状腺乳头状癌恶性进展的分子机制对于开发有效的治疗靶点至关重要。AFF4是超延伸复合体SEC的支架蛋白,是AF4/FMR2家族中的一员,在调控转录延长中发挥重要的作用,定位于细胞核中,在人体各组织中广泛表达,具有AF4/FMR2家族高度保守的功能结构域。异常转录延长是致癌转化的一种机制,AFF4在许多肿瘤的进展中起到关键调控作用。在研究中,我们发现AFF4在PTC组织中表达增加,敲低AFF4明显抑制PTC细胞的迁移和侵袭能力,并且AFF4的敲低显著抑制了PTC细胞的糖酵解。本项研究结果证明下调AFF4能通过抑制糖酵解过程中的关键酶GLUT1和HK1的新生m RNA的转录延伸抑制PTC的增殖和侵袭。研究方法:1、使用Western blot实验检测两种PTC细胞系中AFF4的基础表达量,并构建AFF4敲低细胞系,再进行平板克隆、Transwell等实验分别了解AFF4对PTC细胞生物学行为的影响。2、使用Western blot检测PTC组织以及非癌的邻近组织中AFF4蛋白的表达量,用q RT-PCR检测PTC组织与癌旁组织中AFF4的m RNA表达水平,并通过GEPIA数据库分析AFF4在PTC中的表达。3、使用Western blot检测AFF4敲低时PTC细胞中与糖代谢相关的关键酶的表达水平,用seahorse分析仪检测细胞OCR和ECAR,用试剂盒检测葡萄糖的消耗量和乳酸生成量。4、使用q RT-PCR检测AFF4敲低对PTC细胞糖代谢过程关键酶m RNA表达的影响,采用基因表达谱交互分析GEPIA评价AFF4与各糖代谢酶在甲状腺癌中的相关性。5、通过新生RNA捕获试剂盒检测糖代谢酶m RNA的表达,利用CHIP实验检测AFF4与SLC2A1和HK1基因片段的相互作用,并用CHIP检测AFF4敲低对SLC2A1和HK1新生m RNA合成的影响。结果:1、AFF4敲低抑制PTC细胞克隆形成,迁移和侵袭能力。2、与癌旁组织相比PTC组织中AFF4蛋白高表达m RNA水平无明显差别。3、AFF4敲低抑制PTC细胞的糖酵解。4、AFF4敲低降低PTC细胞中糖酵解过程关键酶的表达。5、AFF4敲低通过抑制糖代谢酶基因SLC2A1和HK1的转录延伸抑制其m RNA合成。结论:PTC细胞中AFF4的敲低通过抑制糖代谢酶基因SLC2A1和HK1的转录延伸抑制其m RNA合成,抑制PTC的迁移和侵袭。
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