【摘 要】
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目的:本研究通过建立阿霉素（doxorubicin,DOX）诱导大鼠心肌纤维化模型,通过给予胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）进行干预,研究GLP-1R激动剂对阿霉素诱导的大鼠心肌纤维化的影响及机制。方法:将40只SD大鼠随机数字表法分为正常组（N组）、阿霉素组（DOX组）、阿霉素+度拉糖肽组（GLP-1RA组）、阿霉素+度拉糖肽+Exendin（9-39）组（EX9-39组）。将大鼠
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目的:本研究通过建立阿霉素（doxorubicin,DOX）诱导大鼠心肌纤维化模型,通过给予胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）进行干预,研究GLP-1R激动剂对阿霉素诱导的大鼠心肌纤维化的影响及机制。方法:将40只SD大鼠随机数字表法分为正常组（N组）、阿霉素组（DOX组）、阿霉素+度拉糖肽组（GLP-1RA组）、阿霉素+度拉糖肽+Exendin（9-39）组（EX9-39组）。将大鼠适应性喂养1周后,除N组外,利用阿霉素（3mg/kg tiw,连续两周,累积18mg/kg）建立大鼠心肌纤维化模型,GLP-1RA组予以度拉糖肽1mg/kg/w皮下注射,EX-9-39组予以度拉糖肽1mg/kg/w皮下注射及Ex9-39 200ug/kg/d腹腔注射。4周后完善心脏超声测量左室收缩末期内径（LVDs）,左室舒张末期内径（LVDd）、左室射血分数（LVEF）后处死大鼠,HE染色观察心肌形态学变化;Masson染色检测胶原含量;Western blot检测胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、受磷蛋白（PLB）、蛋白激酶G（PKG）、肌浆网钙泵（SERCA2a）、钙调蛋白激酶II（Ca MKII）、磷酸化受磷蛋白（p-PLB）、磷酸化兰尼碱受体（p-Ry R）;Elisa测N端脑钠肽前体（NT-pro BNP）、环单磷酸鸟苷（c GMP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、血糖（GLU）、胰岛素（INS）。结果:（1）各组间血糖及胰岛素的浓度均无显著性差异（P＞0.05）;（2）HE染色提示DOX组纤维化程度较N组重,度拉糖肽可改善心肌纤维化,Exendin9-39可部分抑制度拉糖肽作用;（3）Masson染色结果显示,与N组[（0.3±0.05%）]相比,DOX组[（5.88±0.13）%]CVF明显升高;给予度拉糖肽治疗后,GLP-1RA组[（0.83±0.14）%]CVF较DOX组下降;Exendin9-39削弱了度拉糖肽的保护作用（均P＜0.05）;（4）Western blot结果显示DOX组与N组相比,GLP-1R、PKG、SERCA2a、p-PLB水平降低,PLB、p-RYR、Ca MKII水平升高,给予度拉糖肽治疗后可使GLP-1R、PKG、SERCA2a、p-PLB水平升高,PLB、p-RYR、Ca MKII水平降低,Exendin9-39可部分削弱度拉糖肽作用（均P＜0.05）。（5）Elisa结果显示与N组相比,DOX组c GMP、GLP-1有所下降,GLP-1RA组则可使c GMP、GLP-1升高,Exendin9-39可使c GMP、GLP-1部分下降（均P＜0.05）。（6）心脏超声与NT-pro BNP结果显示,与N组相比,DOX组LVDs、LVDd值明显上升,LVEF值降低,给予度拉糖肽治疗后,LVDs、LVDd值降低,LVEF值升高,Exendin9-39可拮抗度拉糖肽的保护作用（均P＜0.05）。与N组相比,DOX组NT-pro BNP明显升高,予以度拉糖肽治疗后NT-pro BNP有所下降,而予以Exendin9-39可抵消部分度拉糖肽保护作用（均P＜0.05）。结论:本研究通过使用阿霉素建立大鼠心肌纤维化模型,予以GLP-1RA干预后,得到以下结论:（1）GLP-1RA可改善阿霉素诱导的心肌纤维化及心室肥厚从而逆转心肌重构;（2）GLP-1RA逆转心肌重构可能与c GMP-PKG通路相关。
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