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背景：
慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）是一种慢性骨髓增生性的疾病，约占成人白血病病例15%。目前伊马替尼已被批准为CML患者靶向治疗的一线药物。临床上在癌症治疗同时，会使患者免疫受到抑制并易感染，侵袭性真菌病是最严重的真菌感染，可导致死亡。伏立康唑作为一种广谱三唑抗真菌药，已常在临床上用于治疗侵袭性真菌病。它通过几种肝细胞周期蛋白酶（主要通过CYP2C19和较小程度的CYP2C9以及CYP3A4）在肝脏中代谢的主要代谢产物为N-氧化物伏立康唑。因此，如何规范化合理使用伊马替尼和伏立康唑是临床上面临的重要问题之一。
目的：
在临床上，当两种或两种以上的药物联合服用时，常会发生显著的药物相互作用。因此，临床上在进行联合用药时，应利用各种药物的特性，充分发挥联合用药中各个药物的药理作用，以减少药品的不良反应和达到最好的疗效，从而提高用药安全性。在临床上，常会出现伊马替尼与伏立康唑联合用药。现对伊马替尼与伏立康唑，在大鼠体内外的相互作用进行评估。
方法：
1）建立伏立康唑的大鼠鼠肝抑制体系：以伏立康唑为底物，伊马替尼为抑制剂，于37℃水浴中孵育40min。终止反应后的样品经处理，应用UPLC-MS/MS法检测代谢产物N-氧化物伏立康唑，得IC50。
2）建立伊马替尼的大鼠鼠肝抑制体系：以伊马替尼为底物，伏立康唑为抑制剂，于37℃水浴中孵育40min。终止反应后的样品经处理，应用UPLC-MS/MS法检测代谢产物N-去甲基伊马替尼，得IC50。
3）16只SD大鼠随机分为2组：A组给予20 mg/kg伊马替尼或20 mg/kg伏立康唑、B组给予等量的20 mg/kg伊马替尼和20 mg/kg伏立康唑组。禁止饮食12h后，口服药物后于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24和36小时，采集静脉血液样本0.3ml，离心取血浆保存。应用 UPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中伊马替尼、N-去甲基伊马替尼、伏立康唑、N-氧化物伏立康唑的血药浓度，通过DAS2.0版进行药动学分析，SPSS17.0进行统计学分析。
结果：
联合用药是临床实践中常见的一种现象，这将导致药物相互作用的风险增加。在癌症并伴随真菌感染的患者中，联合使用伊马替尼和伏立康唑给药，是常见的一种治疗方案。采用高效液相色谱-串联质谱法测定伊马替尼、伏立康唑及其代谢物（N-去甲基伊马替尼和 N-氧化物伏立康唑）的浓度。在大鼠肝微粒体的体外研究中，伏立康唑对伊马替尼代谢有抑制作用，半数最大抑制浓度（IC50）为105.20μM，而伊马替尼对伏立康唑的抑制浓度（IC50）为61.30μM。伊马替尼与伏立康唑联合给药后，大鼠伊马替尼的 Cmax显著升高，N-去甲基伊马替尼的药动学参数（AUC0→t、AUC0→∞和Cmax）显著降低。此外，还发现伏立康唑的主要药动学参数（AUC0→t、AUC0→∞、MRT0→∞、Tmax和Cmax）显著升高，而N-氧化物伏立康唑的药动学参数（AUC0→t、AUC0→∞、Cmax）显著降低。
结论：
通过结合体内体外的研究结果，我们认为伏立康唑和伊马替尼均具有抑制相互代谢的作用。因此，在临床中监测伊马替尼和伏立康唑的联合使用，对降低临床意外的风险、提高疗效及安全性具有重要意义。
慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）是一种慢性骨髓增生性的疾病，约占成人白血病病例15%。目前伊马替尼已被批准为CML患者靶向治疗的一线药物。临床上在癌症治疗同时，会使患者免疫受到抑制并易感染，侵袭性真菌病是最严重的真菌感染，可导致死亡。伏立康唑作为一种广谱三唑抗真菌药，已常在临床上用于治疗侵袭性真菌病。它通过几种肝细胞周期蛋白酶（主要通过CYP2C19和较小程度的CYP2C9以及CYP3A4）在肝脏中代谢的主要代谢产物为N-氧化物伏立康唑。因此，如何规范化合理使用伊马替尼和伏立康唑是临床上面临的重要问题之一。
目的：
在临床上，当两种或两种以上的药物联合服用时，常会发生显著的药物相互作用。因此，临床上在进行联合用药时，应利用各种药物的特性，充分发挥联合用药中各个药物的药理作用，以减少药品的不良反应和达到最好的疗效，从而提高用药安全性。在临床上，常会出现伊马替尼与伏立康唑联合用药。现对伊马替尼与伏立康唑，在大鼠体内外的相互作用进行评估。
方法：
1）建立伏立康唑的大鼠鼠肝抑制体系：以伏立康唑为底物，伊马替尼为抑制剂，于37℃水浴中孵育40min。终止反应后的样品经处理，应用UPLC-MS/MS法检测代谢产物N-氧化物伏立康唑，得IC50。
2）建立伊马替尼的大鼠鼠肝抑制体系：以伊马替尼为底物，伏立康唑为抑制剂，于37℃水浴中孵育40min。终止反应后的样品经处理，应用UPLC-MS/MS法检测代谢产物N-去甲基伊马替尼，得IC50。
3）16只SD大鼠随机分为2组：A组给予20 mg/kg伊马替尼或20 mg/kg伏立康唑、B组给予等量的20 mg/kg伊马替尼和20 mg/kg伏立康唑组。禁止饮食12h后，口服药物后于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24和36小时，采集静脉血液样本0.3ml，离心取血浆保存。应用 UPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中伊马替尼、N-去甲基伊马替尼、伏立康唑、N-氧化物伏立康唑的血药浓度，通过DAS2.0版进行药动学分析，SPSS17.0进行统计学分析。
结果：
联合用药是临床实践中常见的一种现象，这将导致药物相互作用的风险增加。在癌症并伴随真菌感染的患者中，联合使用伊马替尼和伏立康唑给药，是常见的一种治疗方案。采用高效液相色谱-串联质谱法测定伊马替尼、伏立康唑及其代谢物（N-去甲基伊马替尼和 N-氧化物伏立康唑）的浓度。在大鼠肝微粒体的体外研究中，伏立康唑对伊马替尼代谢有抑制作用，半数最大抑制浓度（IC50）为105.20μM，而伊马替尼对伏立康唑的抑制浓度（IC50）为61.30μM。伊马替尼与伏立康唑联合给药后，大鼠伊马替尼的 Cmax显著升高，N-去甲基伊马替尼的药动学参数（AUC0→t、AUC0→∞和Cmax）显著降低。此外，还发现伏立康唑的主要药动学参数（AUC0→t、AUC0→∞、MRT0→∞、Tmax和Cmax）显著升高，而N-氧化物伏立康唑的药动学参数（AUC0→t、AUC0→∞、Cmax）显著降低。
结论：
通过结合体内体外的研究结果，我们认为伏立康唑和伊马替尼均具有抑制相互代谢的作用。因此，在临床中监测伊马替尼和伏立康唑的联合使用，对降低临床意外的风险、提高疗效及安全性具有重要意义。