手性氢化苯并呋喃和环己二烯酮骨架的高效构建

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手性环己二烯酮和顺式氢化苯并呋喃环骨架广泛存在于天然产物中,许多青蒿素类似物都具有顺式氢化苯并呋喃环结构,这些天然产物具有广泛的生理活性,同时构建这两类中药活性分子骨架最有效的方法就是外消旋体的动力学拆分反应。但是由于不对称催化反应操作过程要求较为严格,相关文献鲜有报道。目前关于外消旋环己二酮的动力学拆分反应,主要集中在有机催化,而且底物范围局限于活化烯烃,因此我们研究铑催化的含有环己二烯酮的外消旋体非活化烯烃(1,6-二烯)串联硼化环化的动力学拆分反应,可以通过一步反应获得多个中药活性分子骨架。反应体系采用Nishiyama催化剂,联硼酸频那醇酯,甲醇作质子源,叔丁醇钠作碱,四氢呋喃作溶剂,通过对催化剂、反应物用量、反应温度等条件筛选,确定了最优的反应条件。然后进行了底物普适性的研究。最后进行了克级实验和产物转化,验证了该方法学的实用价值。三价铑能有效催化含有环己二烯酮的外消旋非活化烯烃(1,6-二烯)的动力学拆分反应,通过不对称硼化环化过程,能够实现优异的选择性(s高达458),并以优异的产率和对映选择性得到顺式硼化氢化苯并呋喃环产物(高达99%ee)和回收光学纯的1,6-二烯原料(高达99%ee)。此反应条件温和并具有良好的官能团兼容性,拓展了包括酯基、卤素和N-杂环类等不同结构的底物。通过进行克级规模试验,以良好的收率和ee值得到目标产物,证明该反应在合成应用中的实际价值。此外两种类型产物可以进行几种有用的转化,通过铑、铜、钯和银催化可以得到多种富有对映异构体的手性中药活性分子骨架。我们首次成功实现了三价铑催化的含有环己二烯酮的外消旋非活化烯烃(1,6-二烯)的动力学拆分反应,高效地构建了手性环己二烯酮类和顺式氢化苯并呋喃环类两种中药活性分子骨架。我们的方法为两种骨架类型的合成和后修饰提供了一种新的途径,具有很好的应用价值,实现了我们的最初设想,即一步反应可以获得多个中药活性分子骨架。
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