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研究背景:近年来,血脂异常、糖尿病发病率和患病率均呈逐年上升趋势,两者作为心脑血管疾病发病、死亡的主要危险因素,如何对其进行人群预防和控制已成为当前重要公共卫生课题。现实生活中,血脂异常和糖尿病常合并存在,血脂指标和胰岛抵抗间因果关系也往往存在争议。随着年龄增长,雌性激素对女性的保护作用逐渐消失,女性患血脂异常和糖尿病的风险迅速升高。围绝经期作为女性绝经前的过渡时期,同时也是疾病预防干预的窗口期。探索围绝经期女性血脂指标和胰岛抵抗间的因果时序关系,对于预防女性绝经后血脂异常、糖尿病及其并发症的发生,提高中老年女性生活质量具有重要的公共卫生学意义。材料与方法:美国全国女性健康研究(the Study of Women’s Health Acrossthe Nation,SWAN)是一个正在进行的、多中心、多种族的前瞻性队列研究。该队列中基线和前10次随访已向公众开放,包含了女性绝经前、围绝经期、绝经后的大量健康随访信息,为本研究提供了良好的数据基础。交叉滞后路径分析模型(Cross-lagged Path Analysis Model)是在交叉滞后面板设计(Cross-lagged Panel Design)基础上,利用两个或更多面板信息,研究相互关联的两变量间因果时序关系的一种统计分析方法,其估计的路径系数具有明确时间顺序关系,符合流行病学中“因在前果在后”的因果推断原则,具有提示时序方向的能力,可用于围绝经期女性血脂指标和胰岛素抵抗间因果时序关系探索。本研究基于美国全国女性健康研究,首先利用围绝经期女性基线和最后一次随访信息,构建常规两断面交叉滞后路径分析模型,探索围绝经期女性各血脂指标,即总胆固醇(Total Cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)、脂蛋白 AI(Lipoprotein A-Ⅰ,LpA-Ⅰ)、载脂蛋白 AI(Apolipoprotein A-Ⅰ,ApoA-Ⅰ)、载脂蛋白 B(Apolipoprotein B,ApoB)和稳态模型胰岛素抵抗指数(Homeostasis Model Assessment-IR,HOMA-IR)、空腹血糖(Fasting Plasma Glucose,FPG)、胰岛素(Insulin)间的因果时序关系;然后结合结构方程模型构建适宜潜变量,探索了各血脂因子与HOMA-IR间的因果时序关系;最后又构建三断面含潜变量交叉滞后路径分析模型,探索随访间隔对血脂因子与HOMA-IR间因果时序关系的影响,进行了敏感性分析,以期可以发现围绝经期女性血脂指标和胰岛抵抗间的因果时序关系,为女性血脂异常和糖尿病的预防控制提供科学依据。研究结果:1.本研究在两断面交叉滞后路径分析中,共纳入1386名围绝经期女性,平均基线年龄为46.35±2.63岁,平均随访时间为3.53±1.83年。在三断面模型中共纳入722名围绝经期女性,平均基线年龄为45.71±2.37岁,第二断面(T2)的平均随访时间为2.51±1.34年,第三断面(T3)的平均随访时间为4.76±1.40年。2.两断面交叉滞后路径分析模型结果:(1)各血脂指标和HOMA-IR间因果时序关系:①TC与HOMA-IR无因果时序关系。②TG与HOMA-IR存在双向因果时序关系:TG或HOMA-IR增加均可引起彼此水平升高。③HDL-C、LpA-Ⅰ、ApoA-Ⅰ与HOMA-IR存在双向因果时序关系:机体HDL-C、LpA-Ⅰ、ApoA-Ⅰ或HOMA-IR升高,均可引起彼此水平下降。④LDL-C与HOMA-IR无因果时序关系。⑤ApoB与HOMA-IR存在单向因果时序关系:在时间顺序上,ApoB增加先于HOMA-IR升高发生。(2)各血脂指标和FPG、Insulin间因果时序关系:①TC与FPG无因果时序关系,TC与Insulin存在单向因果时序关系,在时间顺序上,Insulin增加先与TC水平下降发生。②TG与FPG、Insulin存在双向因果时序关系,TG或FPG、Insulin增加均可引起彼此水平上升。③HDL-C与FPG存在单向因果时序关系,在时间顺序上,FPG增加先与HDL-C水平下降发生,LpA-Ⅰ、ApoA-Ⅰ与FPG无因果时序关系。④HDL-C、LpA-Ⅰ、ApoA-Ⅰ与Insulin存在双向因果时序关系,HDL-C、LpA-I、ApoA-Ⅰ或Insulin增加均可引起彼此水平下降。⑤LDL-C、ApoB与FPG、Insulin无因果时序关系。3.两断面含潜变量交叉滞后路径分析中,本研究构建了胆固醇转运因子(TC、LDL-C、ApoB)、胆固醇逆转运因子(HDL-C、LpA-Ⅰ、ApoA-Ⅰ)和 TG 三个血脂因子,使用HOMA-IR反映机体糖代谢水平,模型结果:①胆固醇转运因子与HOMA-IR无因果时序关系。②胆固醇逆转运因子与HOMA-IR存在双向因果时序关系,胆固醇逆转运因子或HOMA-IR增加可引起彼此水平下降。4.三断面含潜变量交叉滞后路径分析模型结果:①胆固醇转运因子与HOMA-IR在T1 → T2,T2→T3间均无因果时序关系。②胆固醇逆转运因子与HOMA-IR在T1→T2,T2→T3间均存在双向因果时序关系。③TG与HOMA-IR在T1→T2存在双向因果时序关系,但在T2→T3间仅为单向因果时序关系,TG→HOMA-IR。研究结论:1.胆固醇转运相关血脂指标与HOMA-IR无因果时序关系。2.胆固醇逆转运相关血脂指标与HOMA-IR存在双向因果时序关系:胆固醇逆转运相关血脂指标或HOMA-IR升高均可引起彼此水平下降。3.TG与HOMA-IR存在双向因果时序关系:TG或HOMA-IR增加均可引起彼此水平上升。4.胆固醇逆转运和TG合成过程与胰岛素抵抗关系比胆固醇转运过程更密切。