空心金纳米棒的设计合成及其在肿瘤诊疗中的应用研究

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具有表面等离子体性质的贵金属纳米结构在生物医学领域展现了良好的应用前景,尤其是化学性质稳定的金纳米结构。虽然已有多种多样的金纳米结构被制备并用于生物医学研究,但是由于金纳米结构的表面等离子体吸收峰与其尺寸、形貌有密切关系,目前只有极少数金纳米结构的表面等离子体吸收峰可以在可见-近红外区进行调节,而具有近红外二区窗口相应的金纳米材料则更为凤毛麟角。因此,设计合成具有近红外二区窗口表面等离子体吸收峰的金纳米材料具有重要的研究价值。本文使用碲纳米粒子作为模板,通过电置换取代反应制备出了空心金纳米棒,并对其在生物医学的应用进行了一系列研究探索。主要内容如下所述:(1)长径比可调的空心金纳米棒的设计合成及其在近红外二区诊疗的应用研究。设计新型的具有近红外二区响应的金纳米材料在生物医学领域具有极佳的应用前景。首先合成长径比可控的碲纳米棒,然后利用碲纳米棒作为化学模板与金前体进行反应,在半胱氨酸的作用下,成功制得空心金纳米棒,其长径比在1.9~6.0范围可调。由于空心结构的原因,它们只需要长径比为3即可将等表面离子体吸收峰调节到近红外二区。吸收峰在1064 nm左右的空心金纳米棒在对应激光波长下的光热转换效率为33%。细胞实验显示这种空心金纳米棒具有良好的生物相容性。空心金纳米棒不仅成功应用于小鼠的光热成像、CT成像、光声成像,而且在空心金纳米棒表面修饰抗癌药物时,它们展现了良好的化疗-光热联合抗肿瘤的效果。(2)空心金纳米棒嵌合肽纳米平台在近红外二区诊疗中的应用研究。用嵌合肽对空心金纳米棒进行修饰可以制备多功能的纳米诊疗平台。首先合成了含光敏剂与可被caspase-3定向切断多肽序列组成的嵌合肽,通过这种含光敏剂的嵌合肽对空心金纳米棒进行表面修饰,得到了能进行光热治疗、光动力治疗以及实时凋亡诊断的纳米诊疗平台。其中光敏剂分子在释放前是被猝灭的,在对肿瘤组织进行光热治疗后,光敏剂分子在细胞凋亡产生的caspase-3酶作用下从空心金纳米棒表面释放并重新激活,可以对治疗过程中的细胞凋亡进行实时监控,同时在细胞凋亡开启之后释放光敏剂,之后可以根据治疗效果使用光动力治疗进行进一步的治疗。系统性的生物安全研究证明其具有良好的生物相容性并且能避免光敏剂对皮肤的光毒性,在体外与活体的实验中通过光热与光动力联合治疗实现了良好的治疗效果,活体荧光成像实现了对凋亡的实时监测。(3)小型化空心金纳米棒的制备及其在近红外二区诊断的应用研究。通过改进碲纳米棒的制备方法,获得了长度约为46 nm的碲硒纳米棒模板。再利用银辅助的合成方法调控电置换取代反应,成功制得了小型化的空心金纳米棒。它们在近红外二区具有较高的吸收,而且在1064 nm处的光热转换效率为34%。研究显示这种材料具有良好的生物相容性。在小鼠活体研究中,小型化空心金纳米棒相比大的空心金纳米棒在肿瘤处具有更好的蓄积效果,而且在修饰靶向分子和荧光分子之后,在荧光成像中显示的区别更大。在1064 nm光照下,小型化空心金纳米棒相比大的空心金棒,显示了更优良的光声成像造影效果。
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