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目的抑郁症（depression）属于情感性精神障碍（mood disorders）,是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症作为危害人类身心健康的常见病、多发病,其症状复杂,临床表现多样,如食欲和睡眠障碍,情绪低落,悲观厌世,甚至具有自杀倾向。在过去10年中,抑郁症已成为世界上最普遍的公共卫生疾病之一,并且由于现代社会经济的高速发展与精神需求的显著增强,抑郁症发生率逐年提高,目前全球抑郁症患者每年以较高的增长率逐年递增,已成为“21世纪的流行病”。据世界卫生组织（WHO）发表的《2001年世界卫生报告》估计,抑郁症目前已成为世界第四大疾患,而到2020年时可能成为仅次于缺血性心脏病的第二大疾病;在我国,约有20%的人有抑郁症状,有7%的人患有重度抑郁症,抑郁症已占中国疾病负担的第二位。从这一连串触目惊心的数字中不难看出,抑郁症已经给患者和社会造成了巨大危害。药物治疗是抑郁症主要的治疗手段,与第一代抗抑郁药---三环类抗抑郁药（TCAs）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）相比,选择性五羟色胺重摄取抑制（SSRIs）及选择性去甲肾上腺素重摄取抑制（NRIs）因其受体选择性高,不良反应明显减少,但其仍存在有效率低、起效延迟等不足。5-HT/NE双重重摄取抑制剂（SNRIs）可同时提高脑组织突触间隙五羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）含量,其抗抑郁活性、起效速率均优于SSRIs类药物;又因其与胆碱能、单胺和组胺等受体无亲和力,不良反应远低于三环类药物;此外,SNRIs可有效缓解抑郁病人伴发的焦虑症状,对合并疼痛症状的重度抑郁症患者疗效更佳,已经成为当前临床一线抗抑郁药物。而传统中药及天然植物在抑郁症治疗方面具有毒性小,不良反应少,患者耐受性良好等优势,近年来受到越来越多的研究关注。本课题分别对新型5-羟色胺/去甲肾上腺素（5-HT/NE）双重重摄取抑制剂071031B和预知子提取物（FAE）两种化合物的抗抑郁作用机制进行研究;从抗抑郁活性评价、转运蛋白亲和力及重摄取等多个角度对071031B光学异构体以及预知子提取物（FAE）开展研究,确定071031B活性光学异构体和预知子提取物（FAE）两种化合物的的药理学活性。方法（1）采用放射性配基结合试验分别考察071031B和FAE对大鼠前额皮质SERT（5-HT转运蛋白）、NET（NE转运蛋白）以及多巴胺转运体（DAT）的亲和力;（2）采用瞬时转染人源性SERT、NET以及DAT的HEK-293细胞来分别考察071031B和FAE对3种单胺转运体的亲和力研究;（3）采用大鼠脑组织提取粗制突触体,分别考察071031B以及FAE对同位素标记的5-HT、NE和DA的重摄取抑制作用;（4）采用稳定转染3种单胺转运体得到稳定表达的细胞系,来分别考察071031B和FAE对同位素标记的单胺神经递质5-HT、NE、DA重摄取抑制作用。（5）采用放射性受体结合实验和重摄取抑制实验,比较071031B不同光学异构体对SET,NET的亲和力作用以及重摄取抑制作用;（6）采用放射配基结合试验,分别对071031B和FAE的特异性进行研究,对32种G蛋白偶联受体（D1,D3,D2,D4,D5,5-HT1A,5-HT1B,5-HT1D,5-HT2a,5-HT2C,5-HT3,5-HT5A,5-HT6,5-HT7,α1A,α1B,α2A,β1,M1,M2,M3,M4,M5,μ,κ,δ,A1,A2A,H1,H2,H3,H4）的亲和力进行研究;（7）采用小鼠悬尾和小鼠强迫游泳试验两个经典行为绝望模型,采用单次灌胃给药1h后测定相应的药效学指标,比较071031B光学异构体的抗抑郁活性差异;（7）采用大鼠慢性应激模型研究（-）071031B抗抑郁作用:多种不可预知的温和性应激刺激5周,建立大鼠慢性应激模型,以蔗糖饮水、开场实验、新奇抑制摄食等多种行为试验评价药物抗抑郁活性。结果（1）放射性配基结合试验结果表明,071031B与大鼠前皮层SERT和NET亲和力高,Ki值分别为2.68nM和1.09nM,亲和力略高于阳性对照药Duloxetine;（2）071031B与瞬时转染稳定表达hSERT和hNET亲和力高,Ki值分别为1.57nM和0.36nM,亲和力略高于阳性对照药duloxetine,与在大鼠中的结果一致;（3）在大鼠脑组织中提取粗制突触体中,071031B对标记性5-HT和NE的重摄取具有明显的抑制作用,IC50数值为1.99nM和1.09nM,高于阳性对照样;（4）071031B在稳定表达SERT和NET的转染细胞系中对同位素标记的5-HT、NE的重摄取具有明显的抑制作用,IC50分别为3.23nM和0.7nM,重摄取抑制能力略强于阳性对照药;（5）放射性配基结合试验结果表明,（-）071031B左旋异构体与SERT及NET亲和力及重摄取抑制能力强于其他两种光学异构体;（6）在用放射性受体结合试验对10μM 071031B和32种G蛋白耦联受体进行亲和力筛选,结果显示071031B对32种受体亲和力小,IC50数值＞1000nM;（7）放射性受体配体结合实验数据表明,FAE对大鼠脑组织中提取的SET,NET,DAT三种转运蛋白具有明显的亲和力,其Ki数值分别为3.89nM,0.22nM和2.87nM;（8）结果表明（-）071031B可剂量依赖性降低小鼠悬尾、小鼠强迫游泳及大鼠强迫游泳不动时间,有效剂量下无中枢兴奋作用,提示（-）071031B急性给药具抗抑郁作用;（9）采用开场实验、新奇抑制摄食评价（-）071031B对慢性应激模型大鼠行为学的影响,结果表明（-）071031B 5mg/kg可逆转慢性应激模型大鼠所出现的开场活动减少、新奇抑制摄食潜伏期延长等抑郁样行为,提示（-）071031B在此模型中具有抗抑郁作用;（10）FAE对转染细胞系中稳定表达SERT,NET和DAT的三种转运体具有高亲和力,Ki值分别为1.65nM,0.14nM和1.03nM其亲和力都要优于相对应的阳性对照药;（11）FAE在大鼠粗制突触体中对标记性的5-NE、NE和DA具有很好的重摄取抑制作用,IC50值为3.04nM、0.86nM和2.08nM;（12）FAE在稳定表达人源性SERT、NET和DAT的细胞系中对同位素标记的三种神经递质具有很高的重摄取抑制能力,IC50为1.34nM、0.15nM和1.09nM;（13）10μM FAE在对32种G蛋白耦连受体亲和力研究中结果显示FAE对筛选的32种受体亲和力低,其IC50＞1000nM。结论（1）（-）071031B在多个抑郁模型中均具有明确的抗抑郁作用,其作用机制可能与抑制5-HT及NE重摄取从而增强中枢5-HT及NE能神经传递有关;（2）071031B无论是对大鼠脑组织提取的转运蛋白还是在细胞系中表达的人源性转运蛋白都具有高亲和力靶点明确;（3）071031B无论是在大鼠脑组织提取的粗制突触体还是在转染细胞系中对标记性的5-HT、NE和DA都有重摄取抑制作用;（4）071031B对DAT亲和力低,没有重摄取抑制作用;（5）（-）071031B左旋异构体与SERT和NET亲和力及重摄取抑制能力强于右旋异构体,抗抑郁活性优于右旋;（6）071031B对多种GPCR受体亲和力低,对SER和NET具有选择性靶标特异性;（7）FAE对大鼠脑组织提取和转染细胞系中提取的SERT、NET和DAT都有高亲和力;（8）FAE在大鼠粗制突触体和转染细胞系中对同位素标记的5-HT、NE和DA都有明显的重摄取抑制作用;（9）FAE对SERT、NET和DAT靶点特异性高,对其他32种G蛋白耦连受体亲和力低下。