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目的:基于靶向二代测序数据深入探讨TET2基因在成人正常核型原发急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）中的突变特点及其在不同遗传背景下的预后效应。方法:1.病例收集回顾性分析2017年2月至2020年12月在山西医科大学第二医院中心诊治的157例初诊成人正常核型原发AML患者,患者初诊时的临床基本特征数据（年龄Age、性别Sex、红细胞数RBC、白细胞数WBC、血小板数PLT、血红蛋白含量Hb、血清乳酸脱氢酶含量LDH、骨髓原始细胞比例Blast%、危险度分层）通过病例资料记录进行收集。2.基因突变靶向二代测序所有患者基因突变检测均采用初诊时骨髓样本。应用靶向二代测序方法进行34种常见髓系相关基因突变检测（包括ASXL1、BOCR、BOCRL1、CALR、CBL、CSF3R、DNMT3A、ETV6、EZH2、FLT3、GATA2、IDH1/2、JAK2、KIT、KRAS、MLL、MPL、NOTHCH2、NPM1、NRAS、PDGFRA、PHF6、PIGA、RUNX1、SETBP1、SH2B3、SF3B1、SRSF2、TET2、TP53、U2AF1、WT1、ZRSR2）。3.治疗方案本研究中有125例患者使用标准诱导化疗方案（3+7方案或含地西他滨）;32例患者使用低强度诱导化疗方案（CAG方案或含地西他滨）。患者在缓解后接受高剂量或中剂量阿糖胞苷为基础的化疗。老年患者的化疗巩固是根据个体情况选择的。21名伴中等风险或不良风险患者在CR后接受了异体造血干细胞移植（allo-HSCT）。4.评估指标及随访参照ELN2017急性髓系白血病指南的定义评估患者完全缓解（CR）、总生存时间（OS）和无复发生存时间（RFS）的情况;采用病例资料记录及电话进行追溯和随访,随访截止时间为2022年1月1日。5.统计分析及应用软件计量资料比较采用t检验或单因素方差分析,计数资料比较采用X~2检验或Fisher概率法。OS和RFS采用Kaplan-Meier方法进行描述,比较采用Log-rank检验,采用COX比例风险模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。采用SPSS25.0软件进行分析,部分数据统计和绘图采用Graph Pad PrismTM8.01.进行绘制。结果:1.成人正常核型原发AML患者中TET2基因突变特点分析（1）157例患者共检出TET2基因突变患者34例（22%）,突变类型包含42种,其中8例患者发生TET2双位点突变,26例患者为单位点突变;TET2突变类型具体包括错义突变9例、移码突变20例、无义突变9例,框内插入2例以及异常剪接2例;检测的所有突变位于TET2基因外显子3与外显子11之间范围内,其中热点区域主要集中在第3号外显子（Cys domain）和第11号外显子（DSBH domain）区域。（2）伴随共突变分析显示该组患者中TET2突变分别与NPM1基因突变（P=0.031）、ASXL1基因突变（P=0.048）显示有较高共发生频率,且与TET2野生型患者比较有显著统计学意义。（3）TET2变异负荷分析显示该组患者TET2变异负荷（VAF）的中位值为44.88%（7.58%-96.58%）;克隆等级分析显示TET2突变主克隆为主的患者有28例,亚克隆的患者6例。2.TET2基因突变对成人正常核型原发AML患者临床影响的总体评估（1）比较总的TET2mut组（n=34）与TET2wt组（n=123）患者初诊时的临床基本特征,结果显示:TET2mut组以高龄患者（≥60岁）较多,具有显著统计学差异（P＜0.001）;其余临床基本特征在两组间均无显著统计学差异。（2）比较总的TET2mut组（n=34）与TET2wt组（n=123）患者的治疗反应性及生存时间,结果显示:TET2mut组CR率（68%）显著低于TET2wt组（89%）且具有显著统计学差异（P=0.003）。TET2mut组的OS和RFS显著短于TET2wt组（OS:15.0vs15.0个月,P=0.002;RFS:10.0vs12.0个月,P=0.032）且具有统计学差异。（3）比较经年龄分层后总的TET2mut组与TET2wt组的治疗反应性及生存时间,结果显示:年龄＜60岁组中,TET2mut与TET2wt组患者CR率无显著统计学差异（73%vs 90%,P=0.137）,但TET2mut患者OS和RFS中位时间仍然显著短于TET2wt患者（16.0vs19.0个月,P=0.018;12.0 vs 13.0个月,P=0.035）;年龄≥60岁组中,TET2mut与TET2wt两组CR率（63%vs82%,P=0.261）、OS（15.0vs13.0个月,P=0.271）和RFS（10.0vs10.0个月,P=0.532）均无统计学差异。3.不同遗传背景下TET2基因突变对成人正常核型原发AML患者临床影响的评估（1）分析不同危险度遗传背景下TET2基因突变的临床影响。预后良好组:TET2mut组患者13例,TET2wt组患者22例。两组之间CR率（79%vs100%,P=0.051）和RFS中位时间（10.0vs7.0个月,P=0.773）均无显著统计学差异;但OS中位时间显著短于TET2wt患者（13.0vs16.0个月,P=0.046）。预后中等组:TET2mut组患者11例,TET2wt组患者74例。两组之间OS（24.0vs15.0个月,P=0.209）和RFS中位时间（20.5vs13.0个月,P=0.742）均无显著统计学差异;但TET2mut患者CR率低于TET2wt患者（55%vs 85%,P=0.045）。预后不良组:TET2mut组患者10例,TET2wt组患者27例。两组之间CR率（67%vs88%,P=0.129）和OS中位时间（12.5vs16.0个月,P=0.137）均无显著统计学差异;但TET2mut患者RFS中位时间低于TET2wt患者（8.0 vs11.0个月,P=0.012）。（2）分析伴随突变基因（NPM1、ASXL1、CEBPA）作用下TET2基因突变的临床影响。TET2mut/NPM1mut患者组（n=13）与TET2mut/NPM1wt患者组（n=21）比较显示:TET2mut/NPM1wt组以年轻患者为主（＜60岁）（P=0.002）及具有显著的PLT数量减少（122.5vs 27.5×10~9/L,P=0.003）,其余临床基本特征两组间均无显著统计学差异;两组间CR率（84%vs57%,P=0.096）也无显著统计学差异;但TET2mut/NPM1mut患者组的OS和RFS中位时间显著短于TET2mut/NPM1wt组患者（12.0vs18.0个月,P=0.050;7.0vs12.0个月,P=0.048）。TET2mut/ASXL1mut患者组（n=7）与TET2mut/ASXL1wt患者组（n=27）比较显示:TET2mut/ASXL1mut组具有更高比例的高龄患者（≥60岁）（P=0.008）,其余临床基本特征均无显著统计学差异;两组间CR率（57%vs 84%,P=0.096）、OS（15.0vs17.0个月,P=0.443）和RFS（8.0vs11.0个月,P=0.267）亦无显著统计学差异。TET2mut/CEBPAdou-mut患者组（n=7）与TET2mut/CEBPAwt患者组（n=22）比较显示:两组患者之间临床基本特征均无显著统计学差异;两组间CR率（57%vs73%,P=0.642）、OS（14.0vs19.0个月,P=0.299）,RFS（14.0vs10.0个月,P=0.668）无显著统计学差异。（3）分析不同TET2基因变异负荷比例下TET2基因突变的临床影响设TET2mutVAF≥50%为高负荷组（n=11）,TET2mutVAF＜50%为低负荷组（n=23）。两组比较显示:两组患者之间临床基本特征均无显著统计学差异;两组间CR率（70%vs64%,P=1.000）和RFS（7.0vs12.0个月,P=0.327）也无显著差异;但高负荷组的OS中位时间显著短于低负荷组组患者（10.0vs19.0个月,P=0.009）。（4）分析不同TET2基因突变克隆等级下TET2基因突变的临床影响根据克隆等级将TET2mut患者分为TET2mut主克隆组（n=26）和TET2mut亚克隆组（n=8）。两组比较显示:主克隆组患者白细胞水平显著高于亚克隆组（25.22 vs 6.10×10~9/L,P=0.034）,其余临床基本特;两组间CR率（65%vs 75%,P=0.611）、OS中位生存时间（12.0vs19.0个月,P=0.757）和RFS（11.0vs12.0个月,P=0.867）均无显著统计学差异。（5）分析TET2基因不同突变类型的临床影响将TET2mut患者根据TET2突变类型分为错义突变组（n=8）,移码突变组（n=12）,无义突变组（n=6）。比较三组间的临床基本特征、CR率（50%vs 83%vs 67%,P=0.260）和均无显著统计学差异。但无义突变组OS中位时间和RFS中位时间显著短于错义突变组和移码突变组（11.5vs18.5vs21.5,P=0.017;5.5vs12.0vs10.0,P=0.022）。（6）分析TET2基因单突变和双突变的临床影响。TET2单突变组患者26例,TET2双突变组患者8例。将两组比较,结果显示:两组之间患者临床基本特征、CR率（69%vs 62%,P=1.000）、OS中位时间（19 vs 9,P=0.673）和RFS中位时间（10 vs 5,P=0.876）方面两组间无统计差异。4.多因素分析TET2基因突变对成人正常核型原发AML患者的预后影响Cox比例风险模型进行多因素分析,结果显示:TET2mutVAF≥50%组患者OS的HR（95%CI）为5.203（1.240-21.827）,与TET2mutVAF＜50%组相比具有显著统计学意义（P=0.024）;TET2mutVAF≥50%组患者RFS的HR（95%CI）为5.011（1.335-18.804）,与TET2mutVAF＜50%组相比也具有显著统计学意义（P=0.017）。结论:1.TET2突变的成人原发CN-AML患者具有独特的突变特点,易共发生NPM1和ASXL1突变。2.TET2突变显著降低该类型患者CR率、OS和RFS,主要体现在年龄＜60岁患者。3.预后良好组中,TET2突变患者表现为较短的OS;预后中等组中,TET2突变显著降低患者CR率;预后不良组中,TET2突变患者具有更短的RFS。4.TET2突变共发生NPM1突变时具有更差的OS和RFS。5.TET2无义突变类型相对于错义突变和移码突变类型具有显著更差的OS和RFS。6.TET2突变克隆等级、单双突变对CR率、OS和RFS没有显著影响。7.多因素分析显示TET2突变的VAF≥50%是原发CN-AML患者OS和RFS的独立危险因素。