【摘 要】
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目的:CEBPA基因突变是AML中常见的一个亚型,在正常核型中的突变率高且预后较好。越来越多的证据表明,除了特定的起始突变与AML发生相关外,伴随基因突变在疾病的发生发展也有密切作用。因此本研究拟进一步探讨CEBPA突变阳性CN-AML伴不同功能基因突变对患者临床特征及预后的影响。方法:1、CN-AML患者检测34种基因突变发生情况。使用二代高通量测序技术对CN-AML患者初诊时的骨髓或外周血标本
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目的:CEBPA基因突变是AML中常见的一个亚型,在正常核型中的突变率高且预后较好。越来越多的证据表明,除了特定的起始突变与AML发生相关外,伴随基因突变在疾病的发生发展也有密切作用。因此本研究拟进一步探讨CEBPA突变阳性CN-AML伴不同功能基因突变对患者临床特征及预后的影响。方法:1、CN-AML患者检测34种基因突变发生情况。使用二代高通量测序技术对CN-AML患者初诊时的骨髓或外周血标本,进行34种常见血液系统肿瘤发病基因突变情况的检测。2、初发CEBPA突变CN-AML伴随不同功能基因突变对患者临床特征及预后的影响。通过查看临床电子病例及其相关检验报告来获知初诊CN-ANL患者的各项实验诊断指标,采用电话随访的形式对初诊患者的生存情况进行随访。分别对CEBPA突变阳性组与突变阴性组患者的伴随突变进行统计学比较分析。探讨不同功能基因突变对初发CEBPA突变CN-AML患者临床特征、疗效及预后的影响。结果:1、初治CEBPA+CN-AML占CN-AML的36.42%,其中74.55%的患者与其他基因伴随发生。最常见（突变率＞10%）的伴随基因突变为GATA2 14例（25.45%）,其他基因突变依次为TET2 12例（21.82%）,FLT3 11例（20.00%）,NRAS 7例（12.73%）,初治CEBPA-CN-AML占CN-AML的63.58%,其中81.25%的患者伴有的其他基因发生。较为常见（突变率＞10%）的基因按突变频率由低到高排列依次为IDH2 13例（13.54%）,TET2及NRAS各15例（15.63%）,FLT3 19例（19.79%）,DNMT3A 20例（20.83%）,NPM1 33例（34.38%）。将检出率在10%以上的伴随基因进行对比发现,两组之间伴GATA2、DNMT3A、NPM1、IDH2基因突变有显著统计学差异（P=0.001、0.028、＜0.001、0.002）,余无显著统计学差异（P均＞0.05）。2、根据功能不同进行分类结果显示,CEBPA+CN-AML基因突变检出率依次为:信号通路基因突变发生频率最高,为40.00%,其次是DNA甲基化基因占29.09%,转录因子基因占27.27%,组蛋白甲基化基因占12.73%。CEBPA-CN-AML基因突变主要发生在DNA甲基化基因为44.79%,其次为信号通路基因占41.67%,组蛋白甲基化基因占36.46%,染色质修饰基因占22.92%。将不同功能伴随基因突变进行比较,转录因子基因突变在CEBPA+CN-AML患者中发生频率显著增多,差异有统计学意义（P=0.037）。染色质修饰基因、组蛋白甲基化基因突变在CEBPA-CN-AML患者中发生频率显著增多,差异有显著统计学意义（P=0.002、0.033）。3、在CEBPA+CN-AML患者中,伴随信号通路基因突变阳性组患者的血小板计数低于阴性组,转录因子基因突变阳性组患者的骨髓中原始细胞比例高于突变阴性组,DNA甲基化基因突变阳性组和染色质修饰基因突变阳性组患者的发病年龄偏大,明显大于突变阴性组。与DNA甲基化基因突变阳性组相比,突变阴性组患者经1个疗程诱导缓解治疗更易获得完全缓解（complete remission,CR）（P=0.025）。4、对不同功能伴随突变基因进行生存分析,伴随信号通路基因突变的CEBPA+CN-AML患者DFS低于阴性组（12个月VS未达到）（P=0.034）。伴DNA甲基化基因突变的CEBPA+CN-AML患者OS和DFS均显著低于阴性组（OS:20个月VS未达到,P=0.006;DFS:15个月VS未达到,P=0.049）。伴组蛋白甲基化基因突变的患者OS显著低于阴性组（12个月VS 40个月）（P=0.008）。5、在COX回归分析中,骨髓原始细胞比例高、伴随DNA甲基化、组蛋白甲基化基因突变是CEBPA+CN-AML患者不良预后的独立危险因素。结论:1、在CN-AML中,CEBPA基因突变常伴有不同功能基因突变,最多的功能类型为信号通路基因。各类基因突变的发生频率与CEBPA-CN-AML患者存在一定差异。2、CEBPA+CN-AML患者中的不同功能伴随突变对临床特征及预后的影响不同,对评估临床预后、制定个性化治疗方案有重大意义。3、骨髓中原始细胞比例高、伴随DNA甲基化、组蛋白甲基化基因突变可作为CEBPA+CN-AML患者不良预后的独立危险因素。
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