【摘 要】
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背景:瘢痕是各种损伤引起的正常组织的外观形态和病理学改变的统称,严重影响患者的身心健康。因此,瘢痕的防治一直是医学界的研究热点之一。近年来,部分研究发现肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system,RAS）的众多成分参与心、肝、肺等器官的纤维化,而运用血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzymeinhibitor,ACEI）可通过抑制
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背景:瘢痕是各种损伤引起的正常组织的外观形态和病理学改变的统称,严重影响患者的身心健康。因此,瘢痕的防治一直是医学界的研究热点之一。近年来,部分研究发现肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system,RAS）的众多成分参与心、肝、肺等器官的纤维化,而运用血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzymeinhibitor,ACEI）可通过抑制转化生长因子 β 1（Transforming growth factor-β 1,TGF-β 1）信号通路改善纤维化进程。皮肤组织具有完整的RAS系统,在异常的瘢痕中血管紧张素转换酶（Angiotensin converting enzyme,ACE）的表达显著增多,且皮肤受损后可以通过运用ACEI抑制瘢痕形成,但相关研究只局限于疗效层面。关于ACE在瘢痕形成过程中的来源、干预ACE抑制瘢痕形成的机制尚不明确。目的:证实ACE在瘢痕形成中的调控作用,明确参与瘢痕形成的ACE的来源（骨髓炎症细胞或/和局部皮肤组织）,并在体内外探究干预ACE抑制瘢痕形成的可能机制。方法:1)小鼠瘢痕造模后随机入组,给予对应组别的药物或水（各组间ACE水平不同）,利用大体观察、H＆E和Masson染色等方法,明确ACE对瘢痕形成的影响。2)利用骨髓移植技术分别构建不同骨髓ACE水平的C57和ACE KO小鼠,探究骨髓来源的ACE对小鼠瘢痕形成的影响;相同技术构建皮肤无ACE表达和正常表达的小鼠,探究皮肤来源的ACE对瘢痕形成的影响。3)在体外,ACE抑制剂处理成纤维细胞后,利用RT-PCR、Western Blot、流式细胞技术等方法评估纤维化效应、检测TGF-β 1信号通路的表达情况;在体内,设立ACE抑制剂（雷米普利）、肼苯哒嗪、空白对照和ACEKO小鼠组,瘢痕造模、给药处理后,收集瘢痕组织,采用分子生物学方法检测TGF-β 1通路相关蛋白的表达情况,利用免疫组化和ELISA检测ACE相关肽的表达情况。结果:1)ACE敲除或受到抑制的小鼠的瘢痕改善明显,瘢痕中TGF-β1的表达量也更低（P＜0.05）。2)减少骨髓或者皮肤任一来源的ACE,小鼠背部瘢痕更窄,镜下宽度和面积更小（P＜0.05）,瘢痕组织内纤维排列也相对更疏松、整齐;ACE水平的差异还影响了愈合中期炎症细胞的分布和部分生长因子的表达。3)ACE敲除或抑制剂处理后的细胞增殖减缓,TGF-β1及总胶原的表达降低,p-Smad2/3和p-TAK1的表达量也显著下调（P＜0.05）。ACE敲除或抑制剂处理的小鼠的瘢痕组织,p-Smad2/3、p-TAK1、α-SMA、Ⅰ型和Ⅲ型胶原的含量均降低（P＜0.05）;各组间ACE相关肽的表达也存在差异。结论:1)在伤口愈合过程中,减少整体水平的ACE可抑制小鼠背部瘢痕形成。2)来源于骨髓和局部皮肤组织的ACE均参与调控瘢痕的形成,且减少任一来源的ACE都可使瘢痕得到改善。3)敲除ACE或运用ACE抑制剂可能通过下调成纤维细胞的TGF-β 1/Smad2/3和TGF-β 1/TAK1信号通路,抑制瘢痕形成。
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