阿巴卡韦(abacavir,1592U89,商品名Ziagen)是由英国葛兰素韦康公司生产的人类免疫缺陷病毒(H IV)逆转录酶抑制剂,其硫酸盐已用于艾滋病的治疗。本品于1998年12月18号获得美国FDA通过,于1999年7月上市,具有体外抗HIV活性强、生物利用度佳、易渗入中枢神经系统等特点。 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶是合成阿巴卡韦的关键中间体,本文拟以丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料合成这一关键中间体,具有原料来源广,适合大规模生产等优点。目前 国内尚未见有关本品合成研究的报道。 首先是合成2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶,考虑了三种合成方法,重点研究了由丙二酸二乙酯、盐酸胍和甲醇钠为原料,通过环合、亚硝化、还原三步合成2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶,研究了物料配比、反应时间和反应温度等反应条件对产率的影响,最终得到了最优条件,总收率为74.7%。同时研究了薄层色谱法的展开剂的选择以及取样液的处理,得到了预期效果。 其次,以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料,通过与三氯氧磷和DMF形成的Vilsmeier试剂进行氯化同时氨基保护得到4,6-二氯-2,5-二(二甲氨亚甲氨基)嘧啶,然后再分别用50%乙酸、10%盐酸和50%醋酸水解得到目标产物2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。总收率为51.7%(以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为基准)。