论文部分内容阅读
炎症是造成机体疼痛的主要原因之一,会使机体组织损伤和产生功能性障碍。非甾体类抗炎药NSAID可以通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,下称COX)发挥抗炎、止痛和解热的作用,但是其中的亚型COX-1会引起胃肠道损害等副反应,选择性COX-2抑制剂的不良反应较小,然而COX-2抑制剂罗非昔布由于心血管安全性问题于2004年撤出市场。与此同时,研究表明NSAID诱导的胃肠道副作用不是单独由于COX-1抑制剂造成的,其在脊髓手术后的疼痛和致敏中发挥重要作用。因此,为了寻求高效低毒的选择性COX-1抑制剂,我们将各种取代的烟酸衍生物及苯胺衍生物进行结合,合成了40个烟酰胺类化合物,并研究其选择性COX-1抑制活性及构效关系。大部分合成的烟酰胺具有很好的COX-1抑制活性,而对COX-2的抑制活性较差。数据显示吡啶环上含有给电子的酚羟基与苯环上含有吸电子的对位卤素基团的化合物有较好的选择性COX-1抑制活性,其中化合物28的活性最好,COX-1抑制活性(ICs0=0.68±0.07μM)接近于对照药物吲哚美辛,并且显示了很好的COX-2选择性(IC50>100μM),值得作为非甾体类抗炎药物进行更加深入的研究。p-酮脂酰-ACP合成酶Ⅲ(FabH)控制着细菌脂肪酸生物合成的起始步骤,普遍存在于病原体中,是细菌脂肪酸生物合成的关键酶,有望成为新型抗菌药物靶标。O-羟基二苯醚是一种应用十分广泛的广谱抗生素,对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,酵母和病毒均具有很强的抑制作用,其片段“邻羟苯基”可以作为核心结构单元设计抗菌药物。异氰酸苯酯是广泛使用的有机合成中间体,可以作为合成尿素衍生物的起始反应物。为了研究和探讨尿素化合物的抗菌活性,通过化学合成的方法,首先合成了16个具有邻羟基苄胺骨架的化合物,然后在其氨基上引入异氰酸苯酯,以期增加化合物的亲脂性,便于化合物透过细菌的细胞膜从而进入细菌体内发挥作用,最终得到16个新型尿素衍生物,并且测试了32个化合物的抗菌活性。实验结果表明,大部分化合物都有一定的抗菌活性,其中化合物18和20的活性最好,对大肠杆菌E.coli ATCC35218的抑制活性很强,MIC值均是1.56μg/mL,这要高于阳性对照药物卡那霉素B(MIC=3.13μg/mL),并显示了较好的广谱抗菌活性。FabH抑制活性实验显示化合物18和20的IC50值分别为6.6和4.7μM,接近于阳性对照DDCP(IC50=2.1μM),具有很好的研究前景。