盐酸苯环壬酯(phencynonatehydrochloride，PC，8021)是军事医学科学院毒物药物研究所研制开发的Ⅰ类抗胆碱能新药。经过多年的基础与临床试验证明，PC具有较好的抗晕动病和美尼尔氏病作用。动物试验还显示该药具有较好的治疗帕金森氏综合征作用和确切的抗癫痫作用。与其他药物相比，盐酸苯环壬酯具有中枢抑制作用较弱的优点，病人的耐受性良好。苯环壬酯药物分子中含有一个手性碳原子，具有两个对映异构体，研究表明两个光学异构体的药理活性具有显著差异。目前临床上仍以PC的外消旋体给药，为提高疗效，减少副作用和不必要的药源浪费，有必要进一步从药物在体内处置上研究苯环壬酯对映异构体的立体选择性代谢与动力学，以开发更有优势的单一异构体。本文研究了苯环壬酯外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内的分布、代谢转化、排泄与药物动力学。 1.以LC-MS/MS定量方法研究了苯环壬酯的外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内的药物动力学。结果表明，分别单剂量肌注(0.35mg/kg)苯环壬酯外消旋体及其两个光学异构体后，其血药时程均符合一级吸收二室模型，苯环壬酯外消旋体及其两个光学异构体在大鼠体内吸收较快，体内消除适中，不易造成体内蓄积。苯环壬酯外消旋体的t1/2Ka为0.013h，t1/2α为0.679h，t1/2β为3.98h，tmax为0.076h，Cmax为54.08ng/mL，AUC为77.70ng·h/mL。相比较，苯环壬酯S-对映体在大鼠体内的消除更慢。苯环壬酯外消旋体及其两个异构体在大鼠体内的主要药动学参数没有统计学差异。 2.采用微透析取样技术，分段收集了36小时的大鼠脑内微透析样本，应用LC-ESI-MS方法分别研究了苯环壬酯的两个对映异构体在大鼠脑中的分布动力学。结果显示，与血药浓度比较，苯环壬酯的R-对映体和S-对映体在大鼠脑中的分布浓度都较高，持续时间长，消除慢，相对以S-对映体消除更慢。但两个异构体在大鼠脑中分布的主要动力学参数无统计学差异。 3.采用LC-ESI-MS/MS分析方法研究了苯环壬酯的外消旋体在大鼠体内的排泄。结果表明，大鼠肌注给药后不同时间内，苯环壬酯原形药物在尿中的累积排泄量很少，回收率只有0.2％，说明绝大部分药物被代谢转化或经其他途径排泄。 用手性色谱柱拆分了苯环壬酯的两个对映异构体，并用LC-ESI-MS分析方法确定给药前其外消旋体中S-PC/R-PC对映体的比值为1∶1.025。大鼠肌注给药后，分别在0～6h，6～12h，12～24h及24～48h收集尿样，经提取后分别测得S-PC/R-PC对映体的比值为1∶(0.962～0.814)。 4.苯环壬酯经大鼠体内代谢转化后，尿液经过提取，采用ESI质谱技术分析鉴定了PC的4个代谢产物。根据代谢产物质谱中的准分子离子峰[M+H]+及其碎片峰的特征，结合原形药物的碎片离子和质谱断裂规律，初步确认了代谢产物的化学结构，分别是单羟基化代谢产物(M1)，双羟基化代谢产物(M2)，单氧化代谢产物(M3)和氧化羟基化代谢产物(M4)。本研究结果为探明苯环壬酯的体内代谢途径提供了有价值的信息。