乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤,乳腺癌发病率就占所有癌症病例的25%,女性癌症死亡比例中占大约15%。2017年美国的统计数据中,约252,710名女性被诊断为乳腺癌,其中有40,610人死亡。乳腺癌对全球女性的健康与生命造成了极大的威胁。因此,乳腺癌发生、转移和复发分子机制成为了临床与基础研究的热点。HRD1是一种参与内质网相关降解的E3泛素连接酶,在胚胎发生和类风湿性关节炎等过程中降解错误折叠的蛋白质,发挥其促进蛋白质的降解的作用。本课题组前期研究结果发现,HRD1可以通过泛素酶体途径降解IGF-1R,且可以逆转乳腺癌细胞EMT,从而抑制乳腺癌细胞的迁移和增殖。为了进一步研究HRD1抗乳腺癌的分子机制,我们针对HRD1可能的降解底物做了质谱筛选及分析。质谱分析结果发现,LDHB有可能是HRD1降解底物之一。能量代谢异常是肿瘤细胞的一个重要特征,肿瘤细胞即使在氧气充足的前提下仍以糖酵解生成乳酸的方式进行物质能量代谢。LDHB作为糖酵解的关键酶,在多种肿瘤中高表达。我们猜测,HRD1是否可以通过降解LDHB改善细胞能量代谢进而抑制乳腺癌的发生呢?首先,我们选取了6对配对的乳腺癌样本,Western Blot检测发现,HRD1在癌组织中低表达,LDHB在癌组织中高表达。并且,在两种乳腺癌细胞系中LDHB的表达均高于正常乳腺上皮细胞,而HRD1的表达与之相反。在两种乳腺癌细胞系上过表达HRD1后,LDHB的蛋白表达降低,乳腺癌细胞的增殖和迁移能力均被抑制。我们通过了放线菌酮示踪实验,以及泛素化降解实验,明确了HRD1是通过泛素蛋白酶体途径的降解LDHB。接着我们发现,在乳腺癌细胞系上过表达HRD1后,肿瘤细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成均被抑制,ATP的产量降低。最后,在裸鼠成瘤实验中,过表达HRD1的乳腺癌细胞成瘤能力明显低于未处理的乳腺癌细胞。以上结果说明,HRD1可以通过泛素蛋白酶体途径降解LDHB,抑制乳腺癌细胞的糖酵解速率,最终抑制乳腺癌细胞的增殖。