TCF12激活TGF-β信号通路促进骨关节炎的作用及机制研究

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研究背景骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种在老年人中高度流行的关节疾病,其病理特征为:关节软骨的退化、滑膜炎、软骨下骨的硬化和骨赘生成。骨关节炎的发病机制较为复杂,它被认为与多种风险因素相关,包括遗传因素、体质因素(如年龄、性别、肥胖、性别和高骨密度)以及生化和生物力学等多个方面。但具体机制还有待阐明。目前,骨关节炎尚无有效改善疾病的治疗措施。既往研究表明转录因子12(transcription factors,TCF12)在调控成骨分化、肿瘤转移等过程中发挥重要作用,但TCF12在骨关节炎中的作用机制目前尚无报道。研究目的本研究拟明确TCF12在骨关节炎中的表达情况,验证TCF12在骨关节炎中的调控作用,最后明确调控TCF12的上下游机制。研究方法1.收集骨关节炎患者行膝关节置换手术后的胫骨平台,损伤重的内侧作为实验组,损伤较轻的外侧作为对照组,对软骨标本进行病理评估后检测TCF12的表达情况;2.对10周龄小鼠进行DMM-OA造模,分别在第4周、8周收集标本,检测关节炎软骨中TCF12的表达情况;3.构建TCF12慢病毒载体,DMM-OA模型小鼠膝关节腔内行慢病毒注射,取材后切片进行番红O-快速绿染色、HE染色,观察干预TCF12表达对OA病理进程的影响;4.通过生物信息学靶基因预测,筛选转录因子TCF12作用的启动子并检测OA中其相互作用关系。研究结果1.在人骨关节炎OA软骨中TCF12的表达上调,DMM-OA模型小鼠标本中检测结果显示TCF12表达量显著上调,并且在IL-1 β诱导的细胞模型和外植体中,TCF12的表达上调;2.DMM-OA模型小鼠关节腔内注射TCF12干扰慢病毒减轻了软骨破坏、蛋白聚糖丢失、软骨细胞外基质降解及软骨细胞衰老,有助于维持软骨细胞外基质代谢平衡,并降低小鼠骨关节炎OARSI评分,延缓OA小鼠病理进程;3.研究证明TCF12直接靶向CXCR4,TCF12可以正向调控CXCR4参与调节软骨细胞外基质的代谢以及软骨细胞衰老,且这一作用是通过TGF-β/smad2信号通路实现。研究结论TCF12在骨关节炎中的表达上调,抑制TCF12表达能有效延缓小鼠骨关节炎进程;TCF12能够正向调控CXCR4表达并产生生物学功能,抑制TCF12有助于维持细胞外基质代谢的平衡以及软骨细胞衰老。
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