【摘 要】
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背景:异阿魏酸是从毛茛科植物升麻的干燥根茎所提取的有效的衍生物之一,具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤作用。然而,异阿魏酸抑制肿瘤的作用机制尚不明确。本实验主要对异阿魏酸以PD-L1为靶点的抗肿瘤活性及其调控机制进行研究。方法:1.通过表面染色实验、蛋白免疫印迹实验和RT-PCR实验来测定异阿魏酸对PD-L1表达的影响。2.通过分子对接实验、免疫荧光实验和蛋白免疫印迹实验测定异阿魏酸对STAT3所介
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背景:异阿魏酸是从毛茛科植物升麻的干燥根茎所提取的有效的衍生物之一,具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤作用。然而,异阿魏酸抑制肿瘤的作用机制尚不明确。本实验主要对异阿魏酸以PD-L1为靶点的抗肿瘤活性及其调控机制进行研究。方法:1.通过表面染色实验、蛋白免疫印迹实验和RT-PCR实验来测定异阿魏酸对PD-L1表达的影响。2.通过分子对接实验、免疫荧光实验和蛋白免疫印迹实验测定异阿魏酸对STAT3所介导的HCT116细胞中PD-L1表达的影响。3.通过分子对接实验、荧光素酶报告基因实验、免疫荧光实验和蛋白免疫印迹实验来测定异阿魏酸对HIF-1α所介导的HCT116细胞中PD-L1表达的影响。4.通过蛋白免疫印迹实验测定异阿魏酸对HIF-1α蛋白合成及降解的影响。通过蛋白免疫印迹实验测定异阿魏酸对mTOR/p70S6K/4EBP1和MAPK信号通路的影响。5.通过蛋白免疫印迹实验、细胞集落实验和EdU实验测定异阿魏酸对细胞增殖的影响。6.通过蛋白免疫印迹实验、小管形成实验、迁移实验和侵袭实验测定异阿魏酸对细胞血管生成的影响。7.通过裸鼠异种移植瘤实验进一步测定在体内异阿魏酸对结肠癌肿瘤生长的影响。结果:1.表面染色实验、蛋白免疫印迹实验和RT-PCR实验结果证实异阿魏酸有效地抑制在不同细胞系中PD-L1的表达。2.分子对接实验、免疫荧光实验和蛋白免疫印迹实验结果证实异阿魏酸通过下调JAK1、JAK2和Src信号途径抑制STAT3的磷酸化,从而抑制抑制PD-L1蛋白的表达。3.分子对接实验、荧光素酶报告基因实验、免疫荧光实验和蛋白免疫印迹实验结果阐明异阿魏酸通过下调HIF-1α来抑制PD-L1蛋白的表达。4.蛋白免疫印迹实验结果表明在HCT116细胞中异阿魏酸通过抑制mTOR/p70S6K/eIF4E和MAPK信号通路来抑制HIF-1α蛋白的合成,而对其降解没有影响。5.免疫共沉淀实验、蛋白免疫印迹实验、细胞集落形成实验、EdU实验结果表明,异阿魏酸通过抑制STAT3和HIF-1α的相互结合来抑制PD-L1的表达,从而抑制肿瘤细胞的增殖。6.蛋白免疫印迹实验、小管形成实验、迁移实验和侵袭实验结果证实异阿魏酸通过下调PD-L1来抑制细胞的血管生成。7.裸鼠异种移植瘤实验结果更能直观的看出异阿魏酸抑制肿瘤的生长,且比阳性药5-氟尿嘧啶的药效更加明显。结论:异阿魏酸通过抑制STAT3和HIF-1α信号通路来抑制PD-L1的表达,从而抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。这些研究展现了异阿魏酸的抗肿瘤作用,并且异阿魏酸通过抑制PD-L1为靶点的癌症治疗方法提供了新的视野。
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