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研究背景特发性矮小（idiopathic short stature,ISS）是一种发病原因不明的矮小身材,临床上需排除生长激素缺乏症、遗传代谢病及精神心理因素引起的矮小病因[1-4]。重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rh GH）目前仍是ISS的一线治疗药物[4-6]。既往多数研究也证明了rh GH可有效增加青春前期ISS患儿生长速率（growth velocity,GV）,改善身高标准差积分（height standard deviation score,Ht SDS）,提高预测成年终身高,且普遍认为越早干预,治疗效果及预后越好[7,8]。然而部分ISS儿童由于青春发育启动年龄早和（或）基础身高偏低,就诊时已处于青春期或青春后期,骨龄偏大（13-15岁）,导致线性生长时间不足,生长速率已呈现减缓甚至停止趋势[9],单独应用生长激素治疗效果欠佳,因此如何延缓骨龄成熟、增加线性生长时间成为该类儿童的治疗关键点。促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogue,Gn RHa）可以同促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,Gn RH）竞争结合受体,从而抑制促性腺激素的分泌[10],达到延缓骨骼成熟、改善患儿终身高的目的[11,12]。但是最新研究表明单独使用Gn RHa会使生长速率延缓（＜4cm/年）,最终未能显著改善身高,尤其对于大骨龄的儿童,建议联合rh GH治疗。芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors,AIs）可阻碍雄激素向雌激素转化[13,14],从而延缓骨龄进展,联合rh GH可有效改善男童预测成人身高及终身高。但这三种治疗方案对大骨龄特发性矮小男童的终身高（Adult height,AHt）的疗效暂未见相关研究,因此本研究选取骨龄为13-15岁,确诊为ISS的男童,通过对比三种不同治疗方案对患儿终身高的影响,观察治疗中的身高变化情况、生长速率及用药风险,为大骨龄ISS男童的临床用药提供理论依据。目的探究不同治疗方案对大骨龄特发性矮小男童终身高的影响,观察治疗过程中的生长变化情况、生长速率及用药风险,为大骨龄ISS男童临床个体化治疗提供理论依据。方法选取2017年1月至2021年9月在郑州大学第三附属医院儿童内分泌门诊诊断为ISS男孩68人进行回顾性分析,按照其治疗方法分为3组,单用重组人生长激素组（rh GH组）,22人,年龄13.0±0.95岁,骨龄14.0±0.58岁;重组人生长激素联用促性腺激素释放激素类似物（Gn RHa+GH组）,22人,年龄13.3±0.94岁,骨龄14.1±0.41岁;重组人生长激素联用芳香化酶抑制剂（AI+GH组）,24人,年龄12.9±1.03岁,骨龄14.1±0.54岁;所有患者,由2位受过培训的医生监测,每3个月记录男孩的身高、体重、生长速度（GV）并检测睾丸体积的变化（用睾丸尺测量）,以及空腹状态下检测所有患儿肝肾功能、心肌酶、甲状腺功能、胰岛素样生长因子1（IGF-1）等指标。每半年检测骨龄（Bone age,BA）,由一名经验丰富的内分泌医生根据Greulich和Pyle图谱对左手和手腕X线片进行评估,记录年龄的身高标准差积分（standard deviation scores for chronological age and height,Ht SDS-CA）、骨龄的身高标准差积分（standard deviation scores of bone age and height,Ht SDS-BA）、年龄的身高标准差积分的差值（The increase of stand ard deviation score of age and height,Ht SDS-CA）、骨龄的身高标准差积分的差值（The increase of standard deviation score of bone age and height,Ht SDS-BA）,并记录追踪其终身高,评估终身高与遗传靶身高（target height,THt）及预测成人身高（Predicted adult height,PHt）的差别。整理数据,用SPSS26.0软件进行统计分析。计量资料采用均值±标准差表示,计数资料采用率（%）表示。符合正态分布的数据三组间差异比较采用单因素方差分析,不符合正态分布的数据三组间差异比较采用非参数检验。同组治疗前后比较采用配对t检验,三组不良反应的发生率比较采用卡方检验,变量相关性分析采用Spearman分析。经统计学处理,差异有显著性意义（P＜0.05）。结果1.rh GH组、Gn RHa+GH组及AI+GH组治疗前的年龄的身高的标准差积分（Ht SDS-CA）分别为-1.04±0.95,-1.23±1.06和-0.85±0.98,骨龄的身高的标准差积分（Ht SDS-BA）分别为-2.14±0.29,-2.14±0.21和-2.26±0.31,遗传靶身高分别为169.7±4.05cm和169.7±3.92cm、169.1±3.93cm,预测成人身高分别为161.7±3.35cm,162.3±1.75cm,和161.6±2.89 cm,,差异均无统计学意义（P＞0.05）;2.治疗后三组的Ht SDS-CA分别增加了1.30±0.58、1.42±0.73和1.39±0.64,差异无统计学意义（P＞0.05）,治疗后Gn RHa+GH组和AI+GH组的Ht SDS-BA分别增加了2.74±0.28和2.76±0.31,无统计学差异（P＞0.05）,均高于rh GH组的2.00±0.27（P＜0.05）;3.AI+GH组和Gn RHa+GH组的成年终身高分别为173.2±1.48cm和173.5±1.04cm,差异无统计学意义,但均高于rh GH组170.9±0.68cm,P＜0.05;4.rh GH组终身高较遗传靶身高无统计学差异（P＞0.05）,AI+GH组和Gn RH a+GH组终身高相较于遗传靶身高有统计学差异（P＜0.05）,分别增加了4.13±4.12cm和3.80±4.28cm,均高于rh GH组1.21±3.78cm（P＜0.05）;5.AI+GH组终身高相较于预测成人身高增加了11.67±2.32cm,高于rh GH组和Gn RHa+GH组的9.20±3.19cm和11.16±1.72cm（P＜0.05）;6.AI+GH组达停药标准的治疗时间最短,为22.7±2.49月,明显低于rh GH组和Gn RHa+GH组的24.9±4.47月和34.1±3.36月（P＜0.05）;7.AI+GH组中11例（48.5%）出现不良反应,表现为痤疮、油性皮肤等高雄激素症状,总发生率高于rh GH组和Gn RHa+GH组的不良反应发生率（P＜0.05）。所有患儿的肝脏功能、肾脏功能、心脏功能、甲状腺功能、血糖等未见明显异常。结论1.rh GH组、Gn RHa+GH组及AI+GH组均能改善大骨龄特发性矮小男童的成年终身高。2.AI+GH组治疗效果优于其他两组,但治疗过程中应密切关注患儿高雄激素表现。