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骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一组以血细胞减少、造血功能衰竭及高风险进展为急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia,AML）为特征的慢性血液系统恶性肿瘤。MDS的病因可能与实体肿瘤或暴露于不良环境等因素密切相关。MDS发病率很低,根据美国北美癌症登记协会及美国疾病防控中心登记的数据显示2001～2003年三年间美国MDS的平均年发病率大概是3.4/10万;但是由于MDS在老年人群中发病率上升,因此随着老龄化社会的到来,该病发病率可能升高。而且患者一旦发病,疾病进展迅速,预后较差;如果发展为急性髓系白血病,生存期将大幅缩短,因此患者的生存结局和转化结局通常为相关研究的主要结局。同时,MDS患者发病时的临床特征主要表现为不同程度的、涉及一系或者多系的血细胞减少现象以及骨髓原始细胞不同程度的增加,这些血象和骨髓特征变化在一定程度上影响了疾病进展,可以视为疾病的次要结局。白血病的克隆演化假说认为MDS患者若干基因组突变的嵌合式进化,导致了克隆多样性,这种克隆异质性一般由不同的亚克隆组成,其中优势亚克隆在疾病进展中起到了重要的驱动作用。二代测序技术的飞速发展使得对多个基因进行大规模的平行测序成为可能,并且已有平台开始被用于分析实体肿瘤和血液恶性肿瘤。本研究利用二代测序技术分析了 23种基因在231例MDS患者中的突变特征,并利用线性回归和Cox模型进一步探讨了基因突变与患者血象及骨髓改变、生存结局和转化结局之间的关系,旨在从分子角度阐述基因突变在疾病进展中的作用,为寻找MDS患者的靶向药物治疗靶点提供理论依据,也为疾病发病机制提供补充。研究结果:1、研究共纳入2016年4月至2020年4月在齐鲁医院就医的231例初诊MDS患者,其中141例为男性,占比61.04%,女性90例,占比38.96%。患者发病中位年龄58岁,年龄范围为15-86岁,中低危患者较多。患者WBC、RBC、HGB、PLT、NEUT和RDW这6种指标中位数明显低于常规检验规定下的正常人血常规值,骨髓原始细胞占比出现异常升高。2、靶向测序的23种基因中有21种出现突变情况,其中排名前五的基因:ASXL1突变率为21.64%,SF3B1突变率为17.32%,U2AF1突变率为16.02%,TET2突变率为14.72%,TP53突变率为8.66%,大多数突变发生在基因的关键域中。常见的共现基因对主要有:ASXL1和SETBP1、IDH1和EZH2、ASXL1和U2AF1。将基因按照涉及的功能通路分类后,RNA剪切基因群（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）的突变率最高,为39.83%。3、U2AF1和TET2基因突变在性别间的差异具有统计学意义,SF3B1、U2AF1、TET2、TP53和SRSF2在年龄间的差异具有统计学意义。4、分别用突变状态和突变VAF值作为自变量拟合线性回归后,ASXL1、NRAS、JAK2和ZRSR2基因突变与RBC的升高呈正相关;NRAS和U2AF1突变与HGB的变化相关;ETV6突变和NEUT的降低相关;SF3B1和 TET2 与 MCV 的升高相关;JAK2、U2AF1、ASXL1 和 SF3B1 与 RDW的升高呈正相关。5、RUNX1、IDH2、U2AF1和NPM1四种基因的突变与患者骨髓原始细胞数的升高相关。6、全部随访患者的中位生存期为25个月,死亡率为39.83%。死亡率在性别、年龄组间无差异;在不同协变量组间也无差异;但是Cox模型显示U2AF1、TP53和DNMT3A基因突变是MDS患者死亡的独立危险因素。相比不突变者,TP53突变者死亡风险是其2.486（1.256～4.919）倍,U2AF1突变者死亡风险是其3.489（2.093～5.818）倍,DNMT3A突变者死亡风险是其 2.253（1.143～4.442）倍。7、全部随访患者3年内转化为AML的中位转化时间为10个月,转化率为16.45%。转化率在不同性别、治疗方案组间差异具有统计学意义,同时Cox模型提示ETV6基因突变是MDS患者向AML转化的独立危险因素,ETV6突变者转化风险是不突变者的6.731（1.356～33.414）倍。研究结论:1、ASXL1、SF3B1、U2AF1、TET2和TP53基因突变是MDS患者中最常见的突变基因,而RNA剪切基因是最常见的突变基因群。突变基因中ASXL1 和 SETBP1、IDH1 和 EZH2、ASXL1 和 U2AF1 显示出共突变的特征。2、21 种突变基因中,ASXL1、NRAS、JAK2、ZRSR2、U2AF1、SF3B1和TET2与MDS患者血象改变相关性最大;RUNX1、IDH2、U2AF1和NPM1基因突变与患者骨髓原始细胞数的升高相关。3、U2AF1、TP53和DNMT3A基因突变是MDS患者死亡的独立危险因素,对该基因的靶向药物研究或许可延长患者寿命。4、ETV6基因突变是MDS患者向AML转化的独立危险因素,提示ETV6基因突变可能发生较早,对ETV6基因突变频率较高的患者采用靶向治疗可能改善患者预后。