1997年,Zadina从牛脑中分离出两个对μ阿片受体有很高亲和性和选择性的阿片肽,内吗啡肽-1(EM-1,Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)和内吗啡肽-2(EM-2,Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2),这两个阿片肽被公认为是μ阿片受体选择性的内源性配体。内吗啡肽在低浓度下就能产生与吗啡等效的镇痛作用,由于是内源性的镇痛物质,其副作用比吗啡小。阿片肽1位同为酪氨酸(Tyr),1位的酪氨酸通过Pro(内吗啡肽)或Gly-Gly(脑啡肽等)作为手臂分子和3位或4位的芳香氨基酸连接起来,即阿片肽具有Tyr-spacer-Xaa的基本结构。阿片肽是肽类物质,具有酶解稳定性差、不易透过血脑屏障(BBB)等缺点。因此基于阿片肽的结构修饰和改造是开发副作用小、镇痛作用强的化合物的有效途径。已有的构效关系研究显示阿片肽1、3/4位的芳香族氨基酸是同受体结合并发挥作用的重要基团。研究表明,用2,6-二甲基酪氨酸(Dmt)替换阿片肽1位的酪氨酸,能增强对受体的亲和性和生物活性。本研究以1,4-哌嗪二乙胺、1,4-哌嗪二丙胺、1,4-哌嗪二丁胺、对苯二甲胺、间苯二甲胺、二乙烯三胺、反-1,4-环己二胺、1S,2S-环己二胺和1R,2R-环己二胺为手臂分子合成了 Dmt-spacer-Dmt系列化合物,并考察了部分化合物的对受体的结合活性和体外功能活性。研究表明,双Dmt-1,4-哌嗪二乙胺(Ljc-1)、双Dmt-1,4-哌嗪二丙胺(Ljc-2)对μ受体很高的选择性和中等强度的μ受体激动活性(Ljc-1:Kiμ= 0.045 nM,Kiδ/Kiμ=28488,GPI IC50 = 32 nM;Ljc-2:Kiμ= 0.028 nM,Kiδ/Kiμ=35964,GPI IC50 = 20 nM)。双Dmt-苯二甲胺类化合物(Ljc-4,Ljc-5)对受体的亲和性和激动活性较弱。这些结果为新型小分子镇痛药物的研究打下了良好基础。