背景:非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）可影响肥胖相关的代谢综合征,表现为肝脂肪变性、胰岛素不敏感和葡萄糖耐受不良。高脂饮食（high-fat diet,HFD）促进NAFLD的发生发展,刺激肝脏中甘油三酯的过度积累和胰岛素抵抗。NAFLD已成为继病毒性肝炎后另一大导致终末期肝病的疾病,其发病率逐年提高,目前没有令人满意的治疗方法。微小RNA（miRNA）对肝组织的代谢稳态至关重要。在瘦素受体缺陷的2型小鼠（db/db,糖尿病小鼠模型）中,位于miR-379/miR-544簇中的相关肝脏miRNAs显著增加。研究表明,Dlk1（Delta-like homolog 1）和胰岛素样生长因子-1受体Igf1r（Insulin-like growth factor1 receptor）在调节营养物质代谢、胰岛素抵抗有着重要作用,然而,在肥胖诱导的NAFLD等代谢功能障碍中,Dlk1、Igf1r和miR-379/miR-544簇之间潜在的分子联系大多尚不清楚,值得进一步研究,以期可以确定miR-379/miR-544簇在调节肝脏脂肪变性和代谢综合征方面的新功能,为这一miRNA簇作为肥胖和NAFLD潜在治疗靶点提供线索。目的:确定miR-379/miR-544簇在调节肝脏脂肪变性和代谢综合征方面的作用;探讨miR-379/miR-544簇和Dlk1、Igf1r在调节肝脏脂质代谢过程中潜在的分子联系,为miR-379/miR-544簇作为肥胖和NAFLD潜在治疗靶点提供线索。方法:构建miR-379/miR-544簇全身性敲除小鼠模型（KO）,给予小鼠饲喂10%千卡脂肪的饲料（研究饮食D12450B）或60%千卡脂肪的高脂饮食（研究饮食D12492）14周（敲除小鼠干预模型简称为KO-HFD,野生型小鼠干预模型简称为WT-HFD）。对禁食16小时的小鼠进行葡萄糖耐量试验;测定小鼠肝脏、血清和培养细胞中的甘油三酯和胆固醇水平;收集肝组织、附睾脂肪垫和培养细胞,石蜡包埋做H&E染色和油红O染色;提取总RNA用于RNA分离与定量PCR分析;Western blot检测WT-HFD和KO-HFD小鼠肝脏中IGFIR、DLK1和AKT磷酸化（Ser 473）的蛋白水平;HepG2细胞培养、细胞转染并进行棕榈酸（PA）处理;荧光素酶报告分析检测荧光素酶活性;使用亚硫酸氢盐试剂盒对从WT-HFD小鼠和KO-HFD小鼠肝脏中提取的基因组DNA进行亚硫酸氢盐修饰;GO和KEGG分析肝脏中mRNAs的差异表达。结果:1.db/db小鼠和HFD小鼠肝脏中位于miR-379/miR-544簇中的miRNAs（miR-379、miR-411和miR-543）的表达水平显著升高。2.miR-379/miR-544簇KO-HFD小鼠的体重增加量小于WT-HFD小鼠,*P<0.05,**P<0.01;相比于WT-HFD小鼠,KO-HFD小鼠中肝脏脂肪沉积减少,附睾脂肪细胞显著减小,肝脏甘油三酯（TG）、血清TG、血清葡萄糖和血清胆固醇水平显著降低,*P<0.05。3.相比于WT-HFD小鼠,KO-HFD小鼠葡萄糖耐量和清除率明显改善,*P<0.05;KO-HFD小鼠脂肪生成相关基因（Pparγ、Fas和Scd1）的mRNA水平降低,*P<0.05;KO-HFD小鼠肝脏中IGF1R、DLK1和AKT磷酸化（Ser 473）的表达水平显著升高,**P<0.01。4.用毒性脂质300μM棕榈酸（PA）处理HepG2细胞,发现miR-379的表达水平增加3倍,*P<0.05;加入miR-379抑制剂,miR-379在HepG2细胞中的表达受到抑制,同时在PA存在时脂质蓄积减少和细胞甘油三酯含量降低;油红O染色显示,miR-379模拟物促进HepG2细胞中的脂质累积;在miR-379过表达的HepG2细胞中,细胞甘油三酯含量增加,*P<0.05。5.通过荧光素酶报告相关数据分析表明Igf1r和Dlk1是miR-379/miR-544簇的直接靶基因,*P<0.05。6.KO-HFD小鼠肝脏相关基因表达失调且基因间DMR甲基化状态发生改变。结论:我们的结果揭示了miR-379/miR-544簇在改善肝脏脂肪变性的先前未知功能;Igf1r和Dlk1很可能是miR-379/miR-544簇的靶基因;参与调节脂质代谢提示miR-379/miR-544簇可能是治疗非酒精性脂肪肝病的潜在治疗靶点。