【摘 要】
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背景结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。在中国,CRC的发病率与死亡率随着人们生活习惯和饮食水平的改变呈现稳步上升的趋势。近年来肿瘤免疫治疗成为肿瘤治疗领域的研究热点,尤其是肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤当中的应用更是备受关注。但整体上,只有一小部分错配修复基因缺陷（d MMR/MSI-H）的CRC患者（12-15%）可以从免疫检查点抑
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背景结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。在中国,CRC的发病率与死亡率随着人们生活习惯和饮食水平的改变呈现稳步上升的趋势。近年来肿瘤免疫治疗成为肿瘤治疗领域的研究热点,尤其是肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤当中的应用更是备受关注。但整体上,只有一小部分错配修复基因缺陷（d MMR/MSI-H）的CRC患者（12-15%）可以从免疫检查点抑制剂anti-PD-1的单克隆抗体治疗中获益;且现存的针对免疫检查点如PD-1、PD-L1和CTLA-4的肿瘤免疫治疗虽能在一定程度上恢复或增强抗肿瘤效应,但也由于缺乏特异性会带来如自身免疫性疾病等严重的毒副反应。因此,如何在绝大部分错配修复基因无缺陷（p MMR）的CRC患者中发展有效且尽量避免毒副反应的免疫治疗模式是亟需解决的临床实际问题,而寻找到新的免疫治疗靶点更是发展新免疫治疗模式的基石。研究方法研究第一部分纳入了自2018年至2019年间在浙江大学医学院附属第二医院行手术治疗且病理确诊为MSS型的CRC患者,获得患者的手术标本及外周血标本制备成为单细胞悬液,分别从转录本及蛋白质层面筛选在CRC肿瘤组织中浸润的CD4+T细胞亚群中特异性高表达的基因;研究第二部分纳入了2019年至2020年间在浙江大学医学院附属第二医院行手术治疗且病理确诊为MSS型的CRC患者,获得患者的外周血标本制备成为CD4+T细胞悬液,通过构建体外实验的CCR8高表达及阻断表达模型,研究CCR8基因对CD4+T细胞自身生物学特性的影响;研究第三部分纳入了2019年至2020年间在浙江大学医学院附属第二医院行手术治疗且病理确诊为MSS型的CRC患者,获得患者的手术标本制备成为模拟肿瘤微环境的体外实验模型,研究CCR8基因在CRC中对肿瘤细胞及效应T细胞的影响;研究第四部分利用TCGA和GEO数据库当中的结直肠癌数据,分析了CCR8基因表达和CRC中浸润的各免疫细胞类型之间的相关性,并进一步利用数据库信息分析了CCR8基因的表达和CRC患者预后（OS与DFS）之间的关系。研究结果1.CCR8基因特异的在CRC肿瘤浸润CD4+T细胞中高表达;2.CCR8基因的表达水平对CD4+T细胞的增殖并无明显影响,但与CD4+T细胞的迁移能力（24h P＜0.01、48h P＜0.01）、向记忆型T细胞的分化能力呈正相关（P＜0.01）;与CD4+T细胞的死亡率呈负相关（48h P＜0.05）。且CCR8基因对CD4+T细胞生物学特性的影响可能是通过IL-17信号通路来介导完成;3.CCR8基因的表达水平,与CRC肿瘤微环境中CD8+效应T细胞的死亡率呈正相关、与Ep CAM+肿瘤细胞的早期凋亡（24h P＜0.01;48h P＜0.01）及死亡率呈负相关（24h P＜0.05;48h P＜0.001）;4.在CRC中CCR8基因的表达和Treg细胞标记物Foxp3、IL2RA的表达呈明显正相关（R分别为0.78、0.7）,且和活化的免疫抑制型Treg细胞标记物ICOS、TNFRSF9、CD39、CD84的表达呈明显正相关（R分别为0.71、0.71、0.66、0.73）;5.CCR8基因的表达水平与CRC的OS和DFS无关（P分别为0.37;0.5）。结论1.CCR8基因在CRC肿瘤浸润CD4+CD25+CD127-Treg细胞中特异性高表达;2.CCR8基因的高表达可促进CD4+T细胞向记忆型T细胞分化、增强细胞的迁徙能力、抑制细胞的死亡,对细胞增殖能力无影响,且CCR8基因对CD4+T细胞生物学特性的影响可能是通过IL-17信号通路来介导完成;3.CCR8促进CRC肿瘤组织中浸润的效应T细胞死亡、抑制肿瘤上皮细胞的死亡。
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