【摘 要】
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阿尔茨海默病（AD）是一种严重的渐进性神经退行性疾病,前期研究发现AD患者外周血淋巴细胞中遗传损伤显著高于对照。有鉴于遗传损伤率随着年龄的增长而普遍升高,而高遗传损伤通常是退行性疾病的基础之一。为了探讨神经系统及其他器官组织遗传损伤与AD的关联,本研究使用AD相关的APPswe/PS1d E9双转基因小鼠作为AD模型,探究其神经系统及其以外的其他器官组织的端粒长度（TL）、骨髓嗜多染红细胞微核（M
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阿尔茨海默病（AD）是一种严重的渐进性神经退行性疾病,前期研究发现AD患者外周血淋巴细胞中遗传损伤显著高于对照。有鉴于遗传损伤率随着年龄的增长而普遍升高,而高遗传损伤通常是退行性疾病的基础之一。为了探讨神经系统及其他器官组织遗传损伤与AD的关联,本研究使用AD相关的APPswe/PS1d E9双转基因小鼠作为AD模型,探究其神经系统及其以外的其他器官组织的端粒长度（TL）、骨髓嗜多染红细胞微核（MNPCE）率随年龄增长的变化规律及其与AD分子病理表型之间的关系,为理解AD的发病机制提供新的科学依据。研究随机选取6、8、10、12、14月龄的APPswe/PS1d E9小鼠和野生型（WT）对照雌雄各4只,首先利用行为学经典Morris水迷宫实验评价受试小鼠认知能力。结果显示,所有小鼠的认知能力均随月龄的增加而下降（P＜0.05）;但在同月龄时,AD小鼠认知能力显著低于同龄WT小鼠（P＜0.05）。不同性别的小鼠认知能力无显著差异。为揭示APPswe/PS1d E9小鼠的分子表型,以ELISA实验分别检测AD小鼠认知功能区海马细胞的淀粉样蛋白斑块标志物Aβ40和Aβ42含量、计算Aβ42/Aβ40比值。结果提示,AD小鼠海马Aβ40和Aβ42含量、Aβ42/Aβ40比值与月龄正相关;相较于6月龄AD鼠,从12月龄开始,Aβ40和Aβ42在海马中的含量均极显著增加（P=0.000）,Aβ42/Aβ40生成速率极显著上升（P=0.000）。不同性别AD鼠海马Aβ40、Aβ42和Aβ42/Aβ40各自峰值比较中,雌性AD小鼠略高于雄性,但未出现显著差异。综上,所使用的AD小鼠具有相应的AD行为与分子表型。研究进一步评价了AD小鼠神经系统遗传损伤水平,以实时荧光定量PCR（RT-q PCR）测定参与认知功能的大脑不同组织细胞的TL。结果显示,所有AD鼠受试组织的细胞TL均显著低于同月龄对照:行为决策和判断相关的前额叶细胞TL较对照显著缩短（P=0.014）;激素释放和辅助记忆相关的垂体细胞TL显著缩短（P=0.014）;短时记忆和认知相关的海马细胞TL显著缩短（P＜0.02）;平衡和辅助认知相关的小脑细胞TL显著缩短（P=0.015）。研究证明伴随月龄的增加,AD小鼠TL缩短速率显著快于对照,提示神经细胞衰老速率高于对照。为了在AD个体神经系统以外的其他器官组织寻找与AD相关的潜在生物学标志,研究分析了受试动物占比最大的器官——皮肤和结肠细胞TL,发现AD小鼠皮肤和结肠细胞TL均极显著短于WT小鼠（P=0.000）,后期工作有必要进一步比对这些器官与神经系统细胞TL变化的规律。为了测评AD小鼠整体遗传损伤水平,研究以MNPCE实验,分别比较了不同月龄段WT和AD小鼠MNPCE率。结果发现,所有受试动物MNPCE率均与月龄成正比。在比较6、14月龄遗传损伤水平,发现14月龄AD和WT小鼠的MNPCE率较6月龄分别增加10.7%和4.6%,14月龄AD小鼠MNPCE频率约为WT小鼠的2倍,差异极显著（P＜0.01）。证明AD小鼠的基因组稳定性显著低于同月龄对照。综上所述,该研究证实了APPswe/PS1d E9转基因AD小鼠行为和分子表型与人类相仿,是良好的AD动物模型;其神经系统、皮肤和消化器官细胞的TL比较对照显著缩短的证据,提示AD动物相关细胞的衰老速率提高;AD小鼠在TL和MNPCE所体现的高遗传损伤可能成为AD早期诊断的辅助生物学标志。
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