【摘 要】
:
去氧氟尿苷是抗肿瘤药物氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物,具有靶向释放的优点,对肿瘤细胞有选择性抑制作用,对正常细胞的毒害较小,是治疗胃肠道肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的首选药物之一。晶体的粒度和晶习是影响药物药效的主要指标,晶体粒度和晶习的调控可采用溶液结晶的方法实现。目前,针对去氧氟尿苷溶液结晶过程的研究较少,该药物晶体产品还存在粒径小、粒度分布不均匀、晶习不稳定等问题,进行该药物溶液结晶研究具有重要的科
论文部分内容阅读
去氧氟尿苷是抗肿瘤药物氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物,具有靶向释放的优点,对肿瘤细胞有选择性抑制作用,对正常细胞的毒害较小,是治疗胃肠道肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的首选药物之一。晶体的粒度和晶习是影响药物药效的主要指标,晶体粒度和晶习的调控可采用溶液结晶的方法实现。目前,针对去氧氟尿苷溶液结晶过程的研究较少,该药物晶体产品还存在粒径小、粒度分布不均匀、晶习不稳定等问题,进行该药物溶液结晶研究具有重要的科学意义和应用价值。基于此,本研究以去氧氟尿苷为研究对象,对该药物结晶过程进行了较系统的研究,以期为去氧氟尿苷晶体的工业制备提供基础数据和理论依据。开展了去氧氟尿苷的固液相平衡研究。采用激光监测法测定了去氧氟尿苷在15种单一溶剂和4种二元混合溶剂体系中的溶解度,运用NRTL、UNIQUAC、Margules、λh、Apelblat和Van’t Hoff等模型对溶解度数据进行了关联;根据汉森溶解度参数(HSP)分析了去氧氟尿苷与所选溶剂间的相溶性;运用Materials studio软件进行了去氧氟尿苷在不同溶剂体系中的分子动力学模拟,计算了溶液中溶质-溶剂分子间的相互作用力,分析了去氧氟尿苷在不同溶剂中溶解度差异的原因;对去氧氟尿苷在不同溶剂体系中的混合和溶解过程的热力学性质进行了计算与分析;依据去氧氟尿苷的溶解度规律,结合其在甲醇等单一溶剂中冷却结晶产品的形貌分析结果,确定去氧氟尿苷的结晶工艺为溶析结晶,并筛选出溶析结晶可用的混合溶剂体系。进行了去氧氟尿苷的晶体形态学研究。对不同混合溶剂体系中得到的去氧氟尿苷晶体产品进行了XRD、FT-IR、Raman、DSC等表征,结果表明:去氧氟尿苷晶体的结晶过程中无新晶型的出现和溶剂化合物的形成。根据去氧氟尿苷的单晶数据,利用Materials Studio分子模拟软件,运用AE模型预测了去氧氟尿苷在真空中的形貌,通过修正的AE模型预测了去氧氟尿苷在不同溶剂中的晶习,结果显示:从甲醇+异辛醇溶剂体系中得到的去氧氟尿苷晶体形貌较优,确定其为溶析结晶的溶剂体系。建立了溶剂层和晶面层的亲和度模型,定量分析了溶剂分子和晶面间的关系,深入阐述了不同晶面的生长规律。研究了去氧氟尿苷的溶析结晶动力学。采用激光监测法测定了去氧氟尿苷在甲醇+异辛醇溶剂体系中的介稳区与诱导期,并根据诱导期数据估算了结晶过程的界面张力和表面熵因子,推断出了晶体的成核机理;利用四种晶体生长机理分析了诱导期与过饱和度的关系,去氧氟尿苷的晶体生长符合二维成核控制生长规律。对去氧氟尿苷结晶过程的动力学数据进行了测定,构建了其结晶过程的成核速率方程与生长速率方程。基于上述研究结果,进行了去氧氟尿苷溶析结晶工艺优化研究。以平均粒径、变异系数和收率为晶体考核指标,通过单因素实验,考察了初始浓度、搅拌速率、溶析剂滴加速率、结晶温度、正反溶剂质量比、晶种加入量以及陈化时间等工艺条件对晶体指标的影响;在单因素实验的基础上,设计了响应面优化实验,以平均粒径、变异系数和结晶收率为响应指标,探索了温度、搅拌速率、溶析剂滴加速率和晶种加入量对响应指标的影响规律,得到了优化的结晶工艺条件:结晶温度22.11℃、搅拌速率251.16 rpm、溶析剂滴加速率10.58rev·min-1、晶种加入量2.16%、初始溶液过饱和度1.10、正反溶剂质量比1:3.5、陈化时间4 h。在该条件下,去氧氟尿苷结晶收率达84.63%、平均粒径12.75μm、变异系数1.0536,与原料药相比,晶体平均粒径提升38.43%、变异系数降低19.97%。
其他文献
传统光学器件,依靠光波在介质中远超波长的传播距离来积累相位并重塑波前,造成器件的体积大、结构复杂,因此不利于光学系统的微型化和集成化。随着大规模大容量的光信息传输、处理和存储技术的快速发展,人们对在微纳尺度下,实现光场有效调控的需求越来越迫切。人工微纳结构,是利用微纳加工技术将材料制备成特定设计形状、尺寸和排布方式的微纳结构,具有与波长相当或亚波长的结构尺寸,能够对电磁波的振幅、相位和偏振进行有效
目的 探讨校正改良早期预警评分(modified early warning score,MEWS)联合流程优化护理对急性心力衰竭的急救效果。方法 选择2021年1月至2022年6月云浮市中医院收治的90例急性心力衰竭患者作为本研究对象,采用随机数字表法分为两组,每组各45例,其中观察组45例,对照组45例。对照组行常规急救急诊干预,观察组基于对照组接受MEWS为指导的干预联合急诊流程优化护理,比
冠状动脉迂曲是一种常见的冠状动脉解剖学变异,是指冠状动脉走行方向发生改变导致的形态弯曲。2014年梅奥诊所有一项针对冠脉夹层与冠脉迂曲的研究,他们给出了具体的定义和量化标准:轻度冠脉迂曲:舒张末期的直径≥2mm主要心外膜冠状动脉,存在≥3个连续45°到90°的弯曲或直径≤2mm心外膜冠状动脉≥3个连续≥90-180°的弯曲;中度冠脉迂曲:舒张末期的直径≥2mm主要心外膜冠状动脉,存在≥3个连续90
背景:猝死是指外表健康或非预期死亡的人在内因或无外因的作用下,突发的非暴力死亡。绝大多数猝死是心源性的,心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)由于突发性而难以预防,已成为心血管死亡的主要原因。SCD直接原因往往是快速恶性室性心律失常。不同年龄人群SCD病因不同,而其中基因学因素在发病过程中起着重要的作用。寻找SCD的致病基因对临床工作有一定的指导作用。NOS1AP(nitr
目的:探讨P-选择素糖蛋白配体-1(p-selectin glycoprotein ligand-1,PSGL-1)在重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)中的作用及机制。方法:收集2018年1月至2019年1月就诊于郑州大学人民医院(河南省人民医院)的SAP患者外周血血液标本,并收集同时期健康人对照组外周血血液标本。利用流式细胞术检测外周血单核/巨噬细胞和中
目的 探究不同膀胱冲洗液温度对前列腺电切术临床疗效的影响。方法 选择我院收治良性前列腺增生并行前列腺电切术治疗的患者作研究对象,病例数200例,开展时间:2020年1月-2021年12月,按照膀胱冲洗液温度差异进行分组,对照组(100例)采用室温膀胱冲洗液,观察组(100例)采用等温膀胱冲洗液,比较膀胱痉挛持续时间、膀胱冲洗液转清时间;术后并发症发生率;生活质量。结果 两组患者膀胱痉挛持续时
背景与目的特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一类病因不明的、肺部出现进行性且不可逆纤维化的致命性肺部疾病。近年来,IPF在全球的发病率不断升高,已影响全球超过300万人。IPF预后极差,诊断后的中位生存期仅为3-5年,而当IPF患者发生急性加重后,中位生存期仅为3-4个月。然而,当前可用于IPF治疗的药物十分有限,仅有吡非尼酮和尼达尼布。因此,探
研究显示,全世界包括中国的甲状腺癌(Thyroid Carcinoma,TC)发病率均呈增加态势。甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)发病率的增长是甲状腺癌发病率的上升的主要原因。PTC属于相对惰性的肿瘤,其预后相对较好,术后20年生存率在90%以上,但其仍可对患者的生活造成影响,尤其是造成较为严重的、长期的经济与心理负担。并且,其中仍约有20%的患者肿
研究背景近年来研究表明,肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中免疫相关机制在肺腺癌的发展以及治疗中起着至关重要的作用。TME的成分十分复杂,其中肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)是占比最高的免疫细胞之一,其高浸润通常与肺腺癌的不良预后相关。TAMs可以通过释放促进肿瘤细胞增殖和转移的细胞因子、促进血管生成、参与细胞外
目的:探讨“三区四级”联合MEWS(改良早期预警)评分应用于急诊预检分诊中的临床价值。方法:选取2020年1月-6月采用“三区四级”常规方式急诊预检分诊的43例住院治疗患者为对照组,2020年7月-12月采用“三区四级”联合MEWS评分进行急诊预检分诊的43例住院治疗患者为观察组,比较两组患者的急诊预检分诊准确率、候诊使用时间及医护和患者满意度情况。结果:观察组的急诊预检分诊准确率为97.67%、