【摘 要】
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目的:探讨P-选择素糖蛋白配体-1（p-selectin glycoprotein ligand-1,PSGL-1）在重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）中的作用及机制。方法:收集2018年1月至2019年1月就诊于郑州大学人民医院（河南省人民医院）的SAP患者外周血血液标本,并收集同时期健康人对照组外周血血液标本。利用流式细胞术检测外周血单核/巨噬细胞和中
【基金项目】
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国家自然科学基金（项目编号:31671440）；
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目的:探讨P-选择素糖蛋白配体-1（p-selectin glycoprotein ligand-1,PSGL-1）在重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）中的作用及机制。方法:收集2018年1月至2019年1月就诊于郑州大学人民医院（河南省人民医院）的SAP患者外周血血液标本,并收集同时期健康人对照组外周血血液标本。利用流式细胞术检测外周血单核/巨噬细胞和中性粒细胞的数目,检测这两种细胞表面PSGL-1的表达情况。利用PSGL-1敲除基因小鼠(PSGL-1-/-)构建SAP小鼠模型,应用淀粉酶试剂盒检测小鼠血清淀粉酶水平,通过组织病理学评分评价胰腺病理损伤情况。应用酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）试剂盒检测小鼠外周血白细胞介素-6（interleukin,IL-6）和白细胞介素-1β（interleukin,IL-1β）的表达水平。应用蛋白质免疫印迹法（western blot,WB）检测胰腺组织中IL-6和IL-1β的表达情况。采用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（Td T-mediated d UTP nick-end labeling,TUNEL）检测小鼠胰腺腺泡细胞的细胞凋亡水平。利用流式细胞术检测小鼠外周血单核/巨噬细胞和中性粒细胞的数目,并检测小鼠外周血单核/巨噬细胞和中性粒细胞PSGL-1的荧光强度,进而反映PSGL-1的表达情况。应用免疫组织化学染色（immunohistochemistry,IHC）的方法检测胰腺组织中单核/巨噬细胞和中性粒细胞的浸润情况。应用雨蛙肽（caerulein,Cae）诱导大鼠胰腺外分泌细胞系（AR42J）,构建急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）细胞模型,利用外周血单核/巨噬细胞-内皮细胞共培养系统检测内皮粘附情况。构建PSGL-1小干扰RNA（small interfering RNA,si RNA）,转染小鼠单核巨噬细胞白血病细胞系（RAW264.7）,采用实时荧光定量PCR（real-time fluorescence quantitative PCR,q PCR）检测PSGL-1的信使RNA（messenger RNA,m RNA）表达水平,采用WB检测PSGL-1、精氨酸酶-1（arginase-1,ARG1）、一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase,i NOS）蛋白表达情况。利用转录组测序技术检测敲低PSGL-1后下游基因的变化情况,并通过基因本体（gene ontology,GO）分析、京都基因和基因组百科全书（kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）分析和基因集富集分析（gene set enrichment analysis,GSEA）,进一步分析下游信号通路的变化。结果:1、SAP组患者外周血中单核/巨噬细胞和中性粒细胞数目明显高于健康人对照组,并且其表面PSGL-1表达明显高于健康人对照组。2、构建小鼠SAP模型,SAP小鼠模型外周血单核/巨噬细胞和中性粒细胞上PSGL-1表达明显高于对照组小鼠。3、构建小鼠SAP模型,PSGL-1-/-小鼠血清中淀粉酶水平、IL-6表达、IL1β表达以及胰腺组织病理损伤的程度显著低于对照组野生型小鼠。4、构建小鼠SAP模型,PSGL-1-/-小鼠胰腺组织中单核/巨噬细胞和中性粒细胞浸润数目明显低于对照组野生型小鼠。5、构建小鼠SAP模型,PSGL-1-/-小鼠外周血单核/巨噬细胞与内皮细胞粘附数量明显少于对照组野生型小鼠。6、体外实验表明,敲低PSGL-1表达可以抑制单核/巨噬细胞向M1型分化,并促进单核/巨噬细胞向M2型分化。7、转录组测序、GO分析、KEGG分析、ESGA分析结果表明,敲低PSGL-1后可能通过激活Wnt信号通路诱导单核/巨噬细胞向M2型分化。结论:PSGL-1通过介导单核/巨噬细胞和中性粒细胞与内皮细胞粘附,促进单核/巨噬细胞和中性粒细胞胰腺组织浸润,并可能通过调节Wnt信号通路调控单核/巨噬细胞M1/M2极化方向,在SAP早期促进炎症反应的发生。
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