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类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种遗传与环境等因素共同作用引起的疾病。人们在对类风湿性关节炎的研究中发现，遗传因素在很大程度上影响类风湿性关节炎的发病。银屑病易感基因1候选基因1（psoriasis susceptibility1candidate1，PSORS1C1），长127kb，位于染色体6p21.3上人类白细胞C抗原（human leukocyte antigen C，HLA-C）基因座的终端。研究发现，PSORS1C1在许多人群中是一个银屑病（psoriasis，PS）的易感基因[3-7]。大约10-30%的银屑病患者患有关节炎，称为银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）[8-10]。有报道在纽芬兰人群中PSORS1C1基因与银屑病性关节炎疾病易感性相关[11]。RA、PsA和强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）均属于免疫性疾病，而且都伴有病变关节骨骼和软骨组织的破坏。基于RA和PsA疾病在遗传和病理方面的存在的共同点，本研究预测PSORS1C1基因也可能与RA疾病易感性相关。为了证实这一设想，本研究对PSORS1C1基因上的tag SNPs进行基因分型，确定PSORS1C1基因多态性对RA产生的遗传效应。本研究同时采用Western blot和ELISA方法，分别检测RA患者滑膜组织及血清中的蛋白表达水平相较于对照组的蛋白表达，探讨PSORS1C1在类风湿性关节炎疾病的发生和发展中的作用。角膜锁链蛋白（corneodesmosin，CDSN）基因，位于组织相容性复合体1基因区域，同时也位于PSORS1C1基因的5’非编码区，编码角膜锁链蛋白。PSORS1C1基因多态性也可能影响此蛋白的表达水平。因此Western blot和ELISA方法同时也检测CDSN两种蛋白的表达水平，探索PSORS1C1对RA疾病发生和发展的作用。目的：通过探讨PSORS1C1区域tagSNP位点的等位基因/基因型与类风湿性关节炎疾病的关联性，探索PSORS1C1是否是类风湿性关节炎的一个易感基因；同时分别检测类风湿关节炎患者滑膜组织和血清中PSORS1C1蛋白以及CDSN蛋白的表达水平，为进一步探索RA的发病机制提供依据。方法：1.根据国际人类基因组单倍体型图计划(http://www. hapmap.org/)公布的SNP数据，优先选取最小等位基因频率大于0.05的SNP。这些SNP位于PSORS1C13’和5’调控区、外显子区域以及外显子的内含子交界处上(下)游1000bp以内的的区域。研究选择150例类风湿性关节炎（97例女性，平均年龄50.2±10.93岁）患者和150例正常对照（90例女性，平均年龄46.3±12.46岁），采用illumina基因芯片针对PSORS1C1基因区段上的tagSNPs进行分型，筛选潜在的遗传易感性位点。2.为证实基因芯片分型的结果，本研究采用TaqMan基因分型的方法，针对芯片筛选得到的3个RA关联SNP rs3130983, rs3778638和rs4959053，在384例（293例女性，平均年龄52.2±12.04岁）类风湿性关节炎患者以及288例（132例女性，平均年龄63.5±11.79岁）健康对照中进行基因分型，分析PSORS1C1基因多态性与类风湿性关节炎的疾病易感性关系。该研究的标本与上述芯片法的标本来自于不同人群。3.采用Western Blot方法检测7例RA患者（女性5例，51±13.20岁）、7例骨关节炎（Osteoarthritis，OA）患者（女性4例，53±12.23岁）及5例AS患者（女性3例，43±21.11岁）滑膜组织中PSORS1C1和CDSN蛋白的表达水平；4.采用ELISA方法，选取22例RA患者（女性17例，平均年龄62±10.34岁)、18例AS患者（女性5例，平均年龄46±11.44岁）、20例银屑病（psoriasis，PS）患者（女性7例，平均年龄34±15.46岁)和20例健康对照（女性10例，平均年龄41±12.56岁），检测他们血清中PSORS1C1和CDSN的蛋白表达水平。结果：1.采用Illumina基因芯片，筛选出PSORS1C1基因上rs3130983, rs3778638和rs4959053这3个RA遗传易感性相关的tagSNPs位点。2.对Taqman基因分型结果进行哈代温伯格平衡定律（Hardy-Wenberg Equilibrium，H-W Equilibrium）平衡检验，对照组中rs3130983, rs3778638和rs4959053三个位点的分型数据均符合H-W平衡(P>0.05)；对RA组和健康对照组的等位基因及基因型频率分布进行χ2检验。结果显示，rs3130983和rs4959053的等位基因频率及基因型频率在RA病例组及对照组中均有显著性差异(P<0.05)， rs3778638的基因型频率也与RA疾病易感性显著相关(P<0.05)。3. Western Blot分析表明，RA患者滑膜组织中PSORS1C1表达量显著高于OA对照组(P=0.007)。AS患者滑膜组织中PSORS1C1表达量较OA患者无显著性差异(P>0.05)。RA、OA和AS患者滑膜组织中CDSN表达量无显著性差异(P>0.05)4. ELISA检测表明，RA患者血清中PSORS1C1表达水平显著高于健康对照组(P=0.00001)；PS, AS患者血清中PSORS1C1和CDSN表达水平与健康对照无显著差异(P>0.05)。结论：RA病例组及对照组中，rs3130983和rs4959053的等位基因频率和基因型频率差异具有统计学意义（P<0.05），rs3778638的基因型频率差异具有统计学意义（P<0.05），表明PSORS1C1基因多态性与RA疾病易感性相关。PSORS1C1蛋白在RA患者滑膜组织及血清中表达水平较OA对照显著增高，差异具有统计学意义（P<0.05），说明PSORS1C1可能参与滑膜组织的病变，或通过其他未知的途径影响RA疾病的发生或发展。因此，本研究认为PSORS1C1基因是一个RA易感基因，其表达的PSORS1C1蛋白可能参与RA疾病发病或发展。然而具体作用机制有待于进一步研究。