【摘 要】
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盐酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride,DOX·HCl)是一种可作用于DNA的细胞毒类药物,对多种肿瘤都具有较高的活性。人参皂苷Rg-3(Ginsenoside Rg3,G-Rg3)是一种四环三萜皂苷固醇类化合物,主要存在于人参当中,具有抗肿瘤作用。二者联合应用,具有协同抗肿瘤作用,同时G-Rg3也可以进一步减轻DOX·HCl的毒副作用。DOX·HCl易溶于水,不利于胶束制
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盐酸阿霉素（Doxorubicin hydrochloride,DOX·HCl）是一种可作用于DNA的细胞毒类药物,对多种肿瘤都具有较高的活性。人参皂苷Rg-3（Ginsenoside Rg3,G-Rg3）是一种四环三萜皂苷固醇类化合物,主要存在于人参当中,具有抗肿瘤作用。二者联合应用,具有协同抗肿瘤作用,同时G-Rg3也可以进一步减轻DOX·HCl的毒副作用。DOX·HCl易溶于水,不利于胶束制备,因此本文合成p H敏感性、微溶于水的顺式乌头酸酐-阿霉素（Cis-aconitic anhydride-Doxorubiocin,CAD）,通过核磁共振氢谱、红外光谱等方法对其进行结构验证。利用聚（2-乙基-2-噁唑啉）-胆固醇氯甲酸酯（poly（2-ethyl-oxazoline）-cholesteryl methycarbonated,PEOZ-CHMC）构建双载药纳米胶束,共包封CAD和G-Rg3。建立CAD和G-Rg3的含量分析方法——高效液相色谱法,CAD和G-Rg3检测波长分别为490 nm和203 nm,两种药物分别在1-40μg/m L和10-120μg/m L浓度范围内线性关系良好,精密度与回收率符合实验的要求,为后续制剂的质量评价提供依据。薄膜分散法制备PEOZ-CHMC空白胶束（blank micelles,BM）、CAD-PEOZ-CHMC胶束（CAD-M）、G-Rg3-PEOZ-CHMC胶束（G-Rg3-M）以及共包封CAD和G-Rg3的PEOZ-CHMC胶束（CAD/G-Rg3-M）。以载药量为指标,优化胶束的处方和工艺为:载体与药物质量比为15:1:1（w/w/w）、CAD和G-Rg3的质量比为1:1（w/w）、超声时间为5 min,双载药胶束中CAD和G-Rg3的包封率分别为（61.41±3.66）%、（65.07±2.31）%。CAD/G-Rg3-M的平均粒径100 nm左右。扫描电镜和透射电镜观察,可知胶束呈圆球形或类球形的结构。CAD的水解曲线表明:CAD在p H 6.4解离释放DOX·HCl,在p H 7.4情况下基本无释放。G-Rg3/CAD-M体外释放实验表明:CAD具有p H敏感性,CAD释放逐渐解离为DOX·HCl,G-Rg3的释放呈p H依赖性,p H 7.4时两种药物的体外释放均呈现缓慢、持续的特点。为了增加胶束的放置稳定性,将双载药胶束制备为冷冻干燥制剂。确定最佳的冻干保护剂为蔗糖,其与胶束载体的最佳比例为4:1（w/w）,冻干胶束外观良好,表面平整、细腻、光洁。药物的保留率和透光率与冻干前相比均未发生显著性变化（P>0.05）,扫描电镜下观察冻干胶束形态完整,与冻干前的状态无明显区别。以人恶性胶质瘤U87细胞系和人乳腺癌MCF-7细胞系为细胞模型,MTT法考察制剂对细胞的抑制作用,结果表明与CAD-M+G-Rg3-M和CAD+G-Rg3相比,CAD/G-Rg3-M有较强的细胞抑制作用（P<0.05）。p H下降,CAD/G-Rg3-M对细胞抑制作用增强,体现出p H敏感性。CAD/G-Rg3-M的IC50值最低,与细胞抑制作用结果一致。通过联合系数评价联合给药的协同作用,结果显示相比于CAD+G-Rg3组,CAD/G-Rg3-M对U87细胞呈轻度协同作用,对MCF-7细胞呈高度协同作用,表明CAD和G-Rg3共载药胶束对于U87和MCF-7细胞均可发挥协同作用。
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