热应激是一种常见的自然应激源,可以引起一系列的生理病理反应。热应激能对动物机体多器官造成不利影响,对中枢神经系统造成的损伤不易被机体修复。热应激对动物大脑的结构和功能有深远影响,可以引起神经回路改变、神经元死亡、认知功能障碍和神经炎症等。对人类而言,热应激可能导致全身性炎症反应,引起永久性神经损伤,甚至死亡。β-羟丁酸（β-Hydroxybutyric acid,BHBA）是一种内源性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,具有广泛的信号传导和调节作用。研究表明,BHBA具有神经保护作用。BHBA可以抑制多种毒性物质诱导的鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞株（PC12细胞）的凋亡;也可以抑制脂多糖诱导的小鼠小胶质细胞（BV2细胞）炎症反应。外源性的BHBA补充或者生酮饮食可以抑制阿尔兹海默症、帕金森氏病和焦虑症等神经系统疾病的进程。但BHBA是否可以缓解热应激对动物大脑的不利影响以及其机制如何,目前尚不清楚。本研究通过建立热应激小鼠模型,利用行为学测试、免疫组织化学、荧光定量PCR技术、Western blot、Brd U标记以及显微拍照等技术,探究了BHBA对热应激引起的小鼠海马损伤的保护作用及其机制,主要结果如下:1.BHBA缓解热应激诱导的小鼠认知功能障碍热应激引起小鼠在高架十字迷宫以及旷场实验中的行为异常。在旷场实验中,和对照组相比,热应激小鼠在旷场内部区域运动距离以及停留时间增加;在高架十字迷宫中,热应激小鼠进入开放臂比例以及在开放臂停留时间显著减少。以上结果说明,热应激可以诱导小鼠认知功能障碍,而BHBA处理可以缓解热应激引起的认知功能障碍。在Morris水迷宫实验中,热应激小鼠的逃避潜伏期延长,且在目标象限停留时间以及穿越平台次数显著减少,表明热应激对小鼠的空间记忆能力有影响,而BHBA可以减轻热应激对小鼠记忆功能的影响。2.BHBA抑制热应激引起的小鼠海马神经炎症反应通过RT-PCR检测小鼠海马中炎症因子的m RNA水平的变化。结果表明,热应激使小鼠海马中促炎细胞因子interleukin-1β（IL-1β）,interleukin-6（IL-6）和tumor necrosis factorα（TNF-α）的水平显著升高,而BHBA处理使IL-1β和IL-6的表达量显著降低。免疫荧光染色结果显示BHBA处理可显著抑制热应激诱导的小鼠海马组织中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。并且BHBA可以显著抑制热应激小鼠海马中TLR4、p-p38/p38和nuclear factor kappa-B（NF-κB）的蛋白水平的升高。3.BHBA缓解热应激对小鼠海马成体神经发生的损伤BHBA可以缓解热应激对小鼠神经干细胞增殖的抑制作用。同时研究发现,热应激能降低新生细胞和新生神经元的存活率,影响新生神经元的分化和迁移,而BHBA处理可以提高热应激小鼠新生细胞的存活率,促进新生神经元分化和迁移。BHBA促进热应激小鼠海马成体神经发生可能与抑制内质网应激有关。综上所述,BHBA可以抑制热应激小鼠海马的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,通过调节TLR4/p38 MAPK和NF-κB信号通路抑制热应激引起的神经炎症。且本研究证明了热应激对海马齿状回成体神经发生的各个阶段都有影响,而BHBA抑制热应激诱导的海马神经发生障碍。以上研究结果表明BHBA可能是一种潜在的保护动物脑组织免受热应激损伤的药物。