【摘 要】
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研究背景 流行病学调查发现2型糖尿病可导致多种癌症的患病风险升高,高血糖可能促进肿瘤细胞的增殖与转移。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物,目前发现二甲双胍在非小细胞肺癌及多种肿瘤中具有抗癌作用,但仍存在争议,推测可能是由于患者血糖水平存在差异影响二甲双胍作用。研究目的 研究在不同葡萄糖浓度培养条件下,二甲双胍对非小细胞肺癌细胞生长以及糖代谢的影响,并以此为临床非小细胞肺癌患者应用二甲双胍治疗提供理
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研究背景 流行病学调查发现2型糖尿病可导致多种癌症的患病风险升高,高血糖可能促进肿瘤细胞的增殖与转移。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物,目前发现二甲双胍在非小细胞肺癌及多种肿瘤中具有抗癌作用,但仍存在争议,推测可能是由于患者血糖水平存在差异影响二甲双胍作用。研究目的 研究在不同葡萄糖浓度培养条件下,二甲双胍对非小细胞肺癌细胞生长以及糖代谢的影响,并以此为临床非小细胞肺癌患者应用二甲双胍治疗提供理论依据。方法1.本实验采用PC-9细胞（携EGFR第19外显子缺失突变）,分为低糖、中糖和高糖培养组（PC-9/L、PC-9/M和PC-9/H）,应用CCK-8法检测PC-9细胞在不同葡萄糖浓度及不同浓度二甲双胍处理后,各组细胞的生长情况并绘制生长曲线和生长抑制曲线,流式细胞学检测各组PC-9细胞的生长周期分布和PC-9细胞的凋亡情况。2.检测各组PC-9细胞的糖代谢情况:使用ATP含量检测试剂盒检测各组PC-9细胞的ATP含量;使用乳酸含量检测试剂盒检测各组PC-9细胞的乳酸含量;使用q PCR方法检测各组PC-9细胞的代谢关键酶的m RNA表达量;应用Western-Blot法检测各组PC-9细胞的关键酶PKM2蛋白水平表达量。3.应用Western-Blot法检测各组PC-9细胞p-IGF-1R、IGF-1R、p-AKT和AKT的蛋白水平表达量。结果1.不同浓度葡萄糖培养后,PC-9/H细胞生长速度最快,其次为PC-9/M,PC-9/L细胞生长速度最慢。2.不同浓度葡萄糖培养条件下,二甲双胍均可抑制各组PC-9细胞增殖;低糖（二甲双胍2.5m M:65.93±3.47%;5m M:70.66±1.28%）和中糖（二甲双胍2.5m M:62.39±7.75%;5m M:66.21±7.02%%）培养条件下,二甲双胍作用后PC-9细胞的G0/G1期占比较对照组（低糖:59.16±4.53%;中糖:56.22±8.51%）高,高糖培养条件下无明显差异;低糖培养条件下,二甲双胍作用后PC-9细胞的凋亡率（二甲双胍2.5m M:51.43±7.43%;5m M:50.15±8.25%）较对照组（9.38±4.22%）高,中糖和高糖培养条件下无明显差异。3.低糖（二甲双胍2.5m M:1.31±0.1μg/well;5m M:0.10±0.17μg/well）和中糖（二甲双胍2.5m M:3.21±0.25μg/well;5m M:0.10±0.17μg/wel）培养条件下,ATP含量较对照组（低糖:4.72±0.55μg/well;中糖:7.29±0.49μg/well）降低,高糖培养条件下无明显差异;不同浓度葡萄糖培养条件下,二甲双胍作用后各组PC-9细胞乳酸含量（低糖:二甲双胍2.5m M:10.34±2.63mmol/L;5m M:11.66±2.89mmol/L;中糖:二甲双胍2.5m M:10.25±0.7mmol/L;5m M:9.99±0.46mmol/L;高糖:二甲双胍2.5m M:13.84±0.23mmol/L;5m M:14.84±0.38mmol/L）较对照组（低糖7.21±1.26mmol/L;中糖:7.75±0.37mmol/L;高糖:10.68±0.52mmol/L）增加;低糖培养条件下,二甲双胍作用后PC-9细胞糖酵解关键酶m RNA水平表达及PKM2蛋白表达较对照组降低,高糖培养条件下无明显差异;不同葡萄糖浓度培养条件下,二甲双胍作用后（低糖:二甲双胍2.5m M:286.22±3.03%;5m M:453.69±102.78%;高糖:二甲双胍2.5m M:118.07±4.55%;5m M:132.62±21.44%）各组PC-9细胞丙酮酸脱氢酶m RNA表达较对照组（低糖:100.00±16.62%;高糖:100.00±6.57%）均增加;低糖培养条件下,二甲双胍作用后（二甲双胍2.5m M:45.95±4.24%;5m M:19.32±6.78%）各组PC-9细胞异柠檬酸脱氢酶的m RNA表达较对照组（100.00±17.16%）降低,高糖培养条件下无明显差异。4.低糖培养条件下,二甲双胍作用后PC-9/L细胞中p-IGF-1R、IGF-1R、p-AKT、AKT表达较对照组均降低,成浓度依赖性,高糖培养条件下无明显差异。结论 环境中葡萄糖浓度较低时,二甲双胍可抑制PC-9细胞的生长增殖、ATP产生、糖代谢过程和IGF-1R信号通路。随着环境中葡萄糖浓度增加,二甲双胍的这些作用减弱。
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