2015-2016年,寨卡病毒在全球范围内大规模爆发流行,暴露出该病毒感染与特定神经系统疾病的发生率增加有关,比如先天性寨卡综合征（含小头症）和成人格林-巴利综合征。然而,造成寨卡病毒神经感染性增强的因素仍然不确定。我们假设,寨卡病毒在感染神经系统时,部分病毒基因组发生适应性突变,可能增强了病毒对神经系统的感染性。由于寨卡病毒可以感染野生型新生小鼠,并可导致类似小头症、瘫痪和癫痫发作的神经性疾病;而这些神经系统表现与新生小鼠神经元祖细胞和其他神经细胞的寨卡感染有关,所以,我们认为新生乳鼠可以作为研究寨卡病毒遗传特征如何对中枢神经系统发病机制产生影响的实验模型。为了验证假设,我们在新生乳鼠大脑中将寨卡病毒2016年临床分离株SW01连续传播11代,获得了适应小鼠中枢神经系统（CNS）的寨卡病毒MA-SW01,并发现该病毒在体内的神经毒性和复制能力显著增强,且主要靶向区域为大脑皮层和海马区。通过高通量测序,我们发现MA-SW01全基因组上有4个大于80%的高频错义突变,这些突变导致3个E蛋白氨基酸突变（D67N,M68I,N154D）和1个NS2A蛋白氨基酸突变（A117T）。进一步病毒反向遗传学实验和体内实验表明,在寨卡病毒开放阅读框的1069位核苷酸处,一个鸟嘌呤核苷酸（G）到腺嘌呤核苷酸（A）的替换,导致病毒E蛋白中天冬氨酸（D）到天冬酰胺的变化（N）,是MA-SW01病毒神经毒性增强的充要条件。机制研究揭示,该突变没有形成和登革热病毒类似的糖基化修饰,病毒毒力变化不依赖糖基化功能。为进一步研究该E蛋白突变是否由病毒在感染中枢神经系统之后快速适应所导致,我们分析了病毒1069位核苷酸在感染小鼠前和感染后的突变比例。传代前,1069A占比0.055%;感染小鼠中枢神经系统一代后,占比飙升至22.7%;感染五代后,达到92%。这表明携带1069A的病毒克隆在中枢神经系统中有生长优势。在机制研究上,我们发现携带E蛋白上67N突变的病毒株在神经系统的复制水平显著高于野生的67D病毒株。该研究提高了我们对寨卡病毒分子遗传学变化与神经性疾病发病机制相关性的认识,对未来可能出现的流行疫情,开发相应的抗病毒策略需求提供了新线索。