【摘 要】
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革兰氏阴性菌对抗生素的耐药性越来越严重,当前黏菌素是对抗革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”。随着黏菌素的不合理使用,细菌耐药率不断升高,使黏菌素逐渐失去治疗作用。而革兰氏阴性菌复杂的膜结构加大了研发新药的难度。将已有的抗生素或非抗生素联合使用是对抗细菌感染有效、快捷的方式。我们发现,异丙氧苯胍与黏菌素联合使用对黏菌素耐药的大肠杆菌有抑菌增效作用,本论文旨在探究这种抑菌增效作用是否对其它革兰氏阴性菌
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（31672608）；
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革兰氏阴性菌对抗生素的耐药性越来越严重,当前黏菌素是对抗革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”。随着黏菌素的不合理使用,细菌耐药率不断升高,使黏菌素逐渐失去治疗作用。而革兰氏阴性菌复杂的膜结构加大了研发新药的难度。将已有的抗生素或非抗生素联合使用是对抗细菌感染有效、快捷的方式。我们发现,异丙氧苯胍与黏菌素联合使用对黏菌素耐药的大肠杆菌有抑菌增效作用,本论文旨在探究这种抑菌增效作用是否对其它革兰氏阴性菌适用及这种抑菌增效作用的机制。本研究选取20株鲍曼不动杆菌进行实验。分析多位点序列分型结果发现,4株属于ST195,是世界流行ST型,3株属于ST136,其余13株菌属于13个其它的ST型。药敏试验结果显示,所有受试菌株皆对黏菌素敏感（MIC≤2μg/m L）而对异丙氧苯胍不敏感（MIC≥512μg/m L）,其中11株对亚胺培南和美罗培南均耐药,8株广泛耐药株。采用PCR和测序方法对菌株进行耐药基因检测和分析,检测到碳青霉烯耐药基因bla OXA-23。通过联合药敏试验,发现黏菌素与异丙氧苯胍联合使用对所有受试菌株均表现为协同作用,而黏菌素与其它药物联合使用并无协同作用。根据药敏试验与联合药敏试验的结果发现,将黏菌素与80μg/m L异丙氧苯胍联合使用,黏菌素的MIC值降低4～32倍。选取ATCC?19606和临床株131434测定黏菌素单药、黏菌素与80μg/m L异丙氧苯胍联合使用的最小防突变浓度,结果显示黏菌素与80μg/m L异丙氧苯胍联合使用后,最小防突变浓度由128μg/m L下降至16μg/m L。采用连续传代诱导的方法对ATCC?19606连续培养45天后,得到MIC值稳定（MIC=512μg/m L）的黏菌素耐药株19606-R。分别作ATCC?19606和19606-R的时间杀菌曲线,发现异丙氧苯胍单药对菌体的生长没有明显抑制作用,黏菌素单药处理组短暂抑制细菌的生长,6 h后出现复生长,而双药处理组的生长受到持续的抑制。用实时荧光定量PCR和透射电镜技术比较黏菌素单药、异丙氧苯胍单药以及两药联合使用对ATCC?19606和19606-R的影响并探究其作用机制。实时荧光定量PCR实验结果显示,19606-R联合用药组比单药组的pmr A基因表达量显著降低（P<0.05）。透射电镜图像显示,异丙氧苯胍单药处理组和联合用药组中均有细胞质外泄的现象,且该现象在联合用药组表现得更加明显。综上所述,异丙氧苯胍对不同ST型、广泛耐药鲍曼不动杆菌均无抑菌作用,但与黏菌素联合使用可表现出独特的协同增效作用。这两种药物可能通过影响鲍曼不动杆菌的二元调控系统及破坏细胞膜发挥联合抗菌作用。
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