【摘 要】
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非洲猪瘟（African swine fever,ASF）是由非洲猪瘟病毒（African swine fever virus,ASFV）引起的一种发热性和广泛出血性的高度接触传染性疾病。家猪和野猪均对ASFV易感,强毒株致死率可高达100%。ASFV编码超过160种蛋白,参与病毒粒子形态发生、基因组复制与修复、基因转录、免疫逃逸和调控病毒毒力等。目前尚无商品化的ASF疫苗和有效的治疗性药物,主要
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（U20A2060、32072854、32072855和32072866）； 黑龙江省自然科学基金青年科学基金（YQ2020C025和JQ2020C002）；
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非洲猪瘟（African swine fever,ASF）是由非洲猪瘟病毒（African swine fever virus,ASFV）引起的一种发热性和广泛出血性的高度接触传染性疾病。家猪和野猪均对ASFV易感,强毒株致死率可高达100%。ASFV编码超过160种蛋白,参与病毒粒子形态发生、基因组复制与修复、基因转录、免疫逃逸和调控病毒毒力等。目前尚无商品化的ASF疫苗和有效的治疗性药物,主要依靠严格的生物安全和扑杀等措施防控。A137R蛋白（p A137R或p11.5）是由A137R基因编码的结构蛋白。基因Ⅱ型ASFV Georgia 2010毒株（ASFV-G）缺失A137R基因后,体内致病性降低且能提供完全的免疫保护,说明p A137R是ASFV的毒力相关因子。但p A137R的基本生物学特性及其调控ASFV毒力的分子机制仍不清楚。不同ASFV分离株中,p A137R的氨基酸序列高度保守（92.7～100%）;阿糖胞苷处理后,p A137R表达水平显著降低,说明p A137R是ASFV编码的晚期蛋白;亚细胞定位分析发现,p A137R定位于细胞质,与p72共定位在细胞核周围胞质区的“病毒工厂”。为了解析p A137R调控ASFV毒力的分子机制,本研究以我国流行的基因Ⅱ型ASFV HLJ/18毒株（ASFV-WT）为骨架,构建缺失A137R基因的重组ASFV（ASFV-（35）A137R）。通过对ASFV-（35）A137R和ASFV-WT感染后4、12和20 h的原代猪肺泡巨噬细胞的转录组学分析中发现,与ASFV-WT感染组相比,ASFV-（35）A137R感染组I型干扰素（Interferon,IFN）的表达水平显著升高;荧光定量PCR证实,ASFV-（35）A137R诱导高水平的IFN-ɑ、IFN-β、干扰素刺激基因（Interferon stimulated gene,ISG）54和ISG56的表达（P＜0.05）。相比于ASFV强毒株,弱毒株可激活c GAS-STING通路和诱导更高水平的IFN-β表达,表明ASFV蛋白能拮抗c GAS-STING介导的IFN-β产生。双荧光素酶报告系统检测发现,p A137R显著抑制c GAS-STING介导的IFN-β和ISRE启动子活性（P＜0.001）,也能显著抑制IFN-β、ISG54和ISG56的转录（P＜0.01）。将p Myc-A137R分别与p3×Flag-c GAS、-STING、-TBK1和-IRF3-5D（IRF3的活化形式）真核表达质粒共转染HEK293T细胞,检测IFN-β启动子活性。过表达p A137R显著抑制c GAS、STING和TBK1诱导的IFN-β启动子活性（P＜0.001）,推测p A137R可能通过靶向TBK1抑制IFN-β表达。通过GST-pulldown和免疫共沉淀试验,证明p A137R与TBK1存在相互作用。值得注意的是,随着p A137R表达量的增加,TBK1的蛋白表达水平呈剂量依赖性地降低;我们发现,p A137R经自噬-溶酶体途径降解TBK1。最后,在ASFV感染水平,我们也证明p A137R在降解TBK1过程中发挥着重要作用。综上所述,本研究首次证明,ASFV的毒力因子p A137R经自噬-溶酶体途径降解TBK1从而拮抗IFN-β的产生,进而逃逸宿主天然免疫应答。
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