当今世界,细菌耐药性愈演愈烈,亟需开发高效、安全的新型抗生素。本论文利用细菌细胞壁上不同转运蛋白对底物及修饰物的主动转运,设计了三个类型的抗菌缀合物,主要目的是发现新型抗生素苗头化合物。内容如下三个部分:第一部分内容是高铁色素-甲氨蝶呤缀合物的设计、合成以及抗菌活性研究。高铁色素（ferrichrome）是天然铁载体型抗生素albomycin中的铁载体部分,可以利用细菌铁转运蛋白将抗菌活性物质高效地运送进细菌。甲氨蝶呤是一种高效的二氢叶酸还原酶抑制剂,临床上主要用于抗肿瘤和抗关节炎。由于甲氨蝶呤较强的细胞毒性,及较差的细胞壁穿透能力,无法直接作为抗菌药物进行使用。借助人体细胞和细菌对铁载体的选择性摄取特性,作者设计了高铁色素-甲氨蝶呤缀合物,主要目的在于降低甲氨蝶呤的细胞毒性,增强抗菌活性,提高治疗窗口。这部分内容首先优化了高铁色素（三肽）的合成方法,并将高铁色素通过合适的连接臂与甲氨蝶呤连接形成缀合物。该研究一共设计、合成了21个高铁色素铁载体-甲氨蝶呤缀合物和一个用于机理验证的荧光探针。通过体外抑菌活性筛选发现,该系列化合物对肺炎链球菌具有优秀的抑制活性。通过研究连接臂的结构组成,建立了连接臂的构效关系,发现了减小细胞毒性和增加抗菌活性的方法,最终筛选出一个高抑菌活性、低细胞毒性的化合物2-4k（S.pneumoniae ATCC 49619,MIC1.96 ng/m L）,其抑菌活性相比甲氨蝶呤提高1000倍以上,相比环丙沙星抑菌活性提高64倍,在实验浓度范围内几乎没有细胞毒性。随后,通过荧光探针的摄取实验,证实缀合物是进入细菌而发挥作用,同时通过体外酶亲和性实验证实高铁色素与甲氨蝶呤的缀合并不影响甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶的结合能力,证明了缀合物的抗菌靶点。最后,使用Balb/c小鼠初步建立了动物实验的模型。实验小鼠在感染致死量的细菌后,通过研究给药剂量对生存率的影响发现,缀合物2-4k的治疗效果略低于与氨苄西林,甲氨蝶呤给药组小鼠全部死亡。第二部分内容是维生素B12-抗菌活性物质缀合物的设计、合成以及抗菌活性研究。维生素B12是唯一含钴元素的维生素,在生物体的生命过程中发挥着重要作用。鉴于目前尚无维生素B12缀合小分子抗生素的报道,作者设计、合成了11个维生素B12小分子抗生素缀合物,并进行了抗菌活性筛选。体外抑菌实验结果表明,维生素B12与氨苄西林或阿莫西林形成的缀合物能有效地提高母药的抑菌活性,特别是维生素B12与氨苄西林的缀合物3-11a对大肠杆菌（TACC 25922,MIC=0.006μM）和肠炎大肠杆菌（ATCC 35150,MIC=0.003μM）的抑制活性相比于母药氨苄西林均增强了500多倍,并且在所试细菌范围内表现出了良好的革兰氏阴性菌选择性,该项研究证实了维生素B12可以作为运载功能团显著提高抗生素的抑菌效果。第三部分内容是2-氯-3,4-二羟基苯甲酸-甲氨蝶呤缀合物的设计、合成以及抗菌活性研究。通过分析小分子铁载体模拟物在临床药物研发中的作用,综合了甲氨蝶呤的优缺点,设计并合成了一类针对革兰氏阴性菌的铁载体模拟物（2-氯-3,4-二羟基苯甲酸）与甲氨蝶呤的缀合物。希望通过细菌对铁载体模拟物的吸收差异,发现针对革兰氏阴性菌感染有良好效果的苗头化合物。抑菌活性测试表明缀合物4-5a对大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌两种革兰氏阴性菌具有一定的抑制活性。