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目的:1.建立糖尿病并发抑郁症动物模型,从体表特征、行为学、血液学相关指标等不同维度确立模型评价体系,为糖尿病并发抑郁症的实验研究奠定基础。2.以所建糖尿病并发抑郁症模型动物为研究对象,给予中药复方左归降糖解郁方干预,明确其降糖、调脂和抗抑郁作用,并探明其治疗糖尿病并发抑郁症的作用机理,为糖尿病并发抑郁症的防治提供新思路和新方法。方法:1.糖尿病并发抑郁症动物模型的建立。SD大鼠高脂灌胃2w后腹腔注射链脲佐菌素(38mg/kg),行为学随机分为2组,糖尿病组和糖尿病+慢性应激组;正常大鼠行为学随机分为2组,正常组和慢性应激组。慢性应激28天后,测定各组大鼠的体重,进行Open-field和Morris水迷宫行为学评价,生化法检测血糖、糖化血红蛋白、胰岛素水平、血脂含量;ELISA法测定血浆促肾上腺激素释放激素(CRH)、促’肾上腺皮质激素(ACTHX)、皮质酮(CORT)含量,HE染色观察各组大鼠海马、下丘脑、垂体和肾上腺的病理改变,免疫组化和Western-blotting方法检测各组大鼠海马糖皮质激素受体(GR)和11p羟类固醇脱氢酶1(Hβ-HSD1)蛋白的表达,RT-PCR方法检测其mRNA表达。2.左归降糖解郁方的干预作用。采用方法1确定的糖尿病并发抑郁症建模方法复制动物模型,并随机分为5组,糖尿病并发抑郁症模型组,二甲双胍(1.8mg/kg)+百忧解(10.8mg/kg)组,左归降糖解郁方高、中、低剂量组,以正常组为对照。给药4周后,各组大鼠按照方法1指标进行检测。结果:1.与正常组比较,糖尿病模型+慢性应激组大鼠体重明显降低(P0<.05); Open-field实验中活动总数明显减少(P<0.05); Morris水迷宫实验中逃避潜伏期明显延长,空间探索时间明显缩短(P<0.05);血液生化指标中,血糖异常升高,糖化血红蛋白含量显著升高,胰岛素抵抗明显,胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇明显升高,高密度脂蛋白胆固醇明显降低(P<0.05);血浆CRH、ACTH、CORT明显升高(P<0.05);HE染色发现,其海马、下丘脑、垂体、肾上腺存在明显的病理改变;免疫组化和、(?)estern-blotting检测发现海马11β-HSD1蛋白表达明显升高,GR表达明显降低(P<0.05); RT-PCR检测结果与Western-blotting保持一致。2.与正常组比较,模型组大鼠各项指标均出现明显异常(P<0.05)。与模型组比较,左归降糖解郁方高剂量组大鼠自主活动次数明显增多(P<0.05),学习记忆能力得到一定程度恢复,血糖趋向稳定,胰岛素抵抗程度减轻,糖化血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低(P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇水平显著升高(P<0.05),血浆CRH、 ACTH、CORT水平明显降低(P<0.05), HPA轴亢进缓和,海马、下丘脑、垂体、肾上腺病理改变减少,损伤程度减弱,海马11β-HSD1蛋白表达显著降低,、GR蛋白表达显著升高(P<0.05);而其中剂量和低剂量作用较弱。结论:1.结合糖尿病并发抑郁症的临床特征,采用Open-field实验,Morris水迷宫实验,血糖及糖化血红蛋白,胰岛素抵抗三项,血脂四项等指标可建立一套糖尿病并发抑郁症动物模型的评价体系。2.采用14天高脂灌胃、小剂量链脲佐菌素(38mg/kg)注射及28天慢性应激的复合造模方法可成功制备糖尿病并发抑郁症动物模型。3.糖尿病并发抑郁症大鼠下丘脑、垂体、肾上腺病理损伤严重,HPA轴分泌亢进加剧,皮质酮体内含量异常升高导致海马病理改变,而海马11p-HSD1表达上调,GR表达下调可能协同参与皮质酮损伤海马过程,并促进了糖尿病并发抑郁症的发生发展。4左归降糖解郁方可稳定模型大鼠体重,改善其抑郁行为,降低血糖,调节血脂,缓和胰岛素抵抗和HPA轴分泌亢进,减少海马等组织的病理损伤,其治疗作用可能与升高海马GR表达,减少11β-HSD1表达有关,具有一定的疗效,值得进一步研究和开发。