论文部分内容阅读
研究目的:神经元蜡样质脂褐质沉积症(Neuronal ceroid lipofuscinosis NCL)是一组常染色体隐性遗传的神经退行性疾病,主要发生在北欧、北美地区,世界范围内发病率约1:100000。这类疾病的常见临床症状为渐进性认知和运动发育倒退、癫痫发作、视力损伤和痴呆,其典型的病理特征是蜡样或脂褐素样自身免疫荧光物质堆积在神经元、视网膜细胞、淋巴细胞、皮肤及其他组织细胞。现已确定NCL的致病基因有14种,其中蜡样质脂褐质沉积症神经元蛋白5(Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 5,CLN5),一种可溶性的溶酶体膜糖蛋白,可导致芬兰变异型晚婴型NCL(Finland vaiant late infantile NCL,v LINCLFin)的发生。本研究对3例确诊的v LINCLFin患者进行临床表型和基因型分析,探讨中国患者的临床表现特点,基因型与表型之间的关系以及中国NCL患者与高发病率国家患者之间是否存在临床表型差异。研究方法:(1)收集病例:2015年6月—2016年6月在我院就诊的2例疑似v LINCLFin患者及在广东三九脑科医院就诊的1例疑似v LINCLFin患者,男2例,女1例,其中在我院就诊的2例患者是同胞姐弟。对3例患者行头颅核磁共振检查、脑电图及皮肤活检,电镜下观察超微结构的改变;(2)征得3例患者家属同意后采集并提取外周血DNA进行新一代基因测序;(3)随机收集200例儿童血液样本并提取DNA作为对照组。对照组均为正常或患有非神经系统疾病的儿童;(4)通过CNKI、万方、香港中文期刊论文索引、台湾电子期刊服务网搜索发表的“神经元蜡样脂褐质CLN5”中文文献,在Pub Med,Embase,and Cochrane Library上搜索“Neuronal Ceroid Lipofuscinosis CLN5”的外文文献,对符合要求的文献进行临床数据分析和提取并将中国患者和外国患者的临床资料进行总结对比。研究结果:3例患者发病年龄为5岁-5岁半,患者均表现为认知、语言、运动功能倒退,难治性癫痫发作。脑电图显示癫痫样放电,头颅MRI显示显著的小脑萎缩。皮肤活检显示含有大量的指纹体或曲线体的混合膜结合体(以指纹体为主)沉积在皮肤小汗腺分泌细胞。3例患者共发现了3种CLN5基因突变,均为纯合突变,分别为缺失突变CLN5 c.718 719del AT(p.Met240Valfs*13);错义突变c.1082T>C(p.Phe361Ser)和c.623G>A(p.Cys208Tyr),3种突变均为新发突变位点。3种突变均未在200例对照组儿童中检测出。文献回顾,查询并分析了225篇(40篇中文,185篇英文)CLN5突变所致NCL文献,收集到1例中国CLN5突变所致NCL和27例欧美国家CLN5突变所致NCL的临床资料并进行总结对比,结果显示欧美国家中66%(18/27)的患者发病年龄集中在3-6岁,99%(26/27)的患者出现视力恶化,100%的患者出现精神运动发育倒退,70%(19/27)的患者出现癫痫;而我们报道的3例患者发病年龄为5岁-5岁半,另一例为收集病例,其发病年龄为1岁5个月,4例患者均有精神运动发育倒退和癫痫,只有收集病例有视力恶化的表现。结论:(1)CLN5突变所致NCL发病的范围及涉及的种族多样性比之前报道的更为广泛;(2)研究确诊了3例CLN5突变所致NCL中国患者,确定了3个新发突变位点;(3)我国对CLN5突变所致NCL的认识尚不足。