【摘 要】
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瞬态受体电位M型离子通道8（TRPM8）是一种多模态的非选择性阳离子通道。WS-12为TRPM8最有效激活剂,需内源性小分子PIP2存在才能充分发挥激活效果。然而,TRPM8通道门控特性不明晰,WS-12和PIP2双配体耦合协同作用的分子机制尚不清楚。理解TRPM8通道分子机制对靶向药物的筛选和设计具有重要意义。本文主要采用同源模建和分子动力学模拟的方法,围绕配体激活TRPM8通道分子机制进行研究
【基金项目】
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国家自然科学基金（11647121）； 河北省重点研发计划（19271707D）； 河北省自然科学基金（E2020202101,F2021202001）； 河北省引进留学回国人员资助（C20200314,C20210337）；
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瞬态受体电位M型离子通道8（TRPM8）是一种多模态的非选择性阳离子通道。WS-12为TRPM8最有效激活剂,需内源性小分子PIP2存在才能充分发挥激活效果。然而,TRPM8通道门控特性不明晰,WS-12和PIP2双配体耦合协同作用的分子机制尚不清楚。理解TRPM8通道分子机制对靶向药物的筛选和设计具有重要意义。本文主要采用同源模建和分子动力学模拟的方法,围绕配体激活TRPM8通道分子机制进行研究,在分析TRPM8通道的门控特性基础上,重点分析了WS-12激活TRPM8通道分子机制;PIP2引发TRPM8通道的变构效应;WS-12和PIP2双配体耦合协同激活TRPM8通道分子机制。主要结论如下:1、TRPM8通道门控结构域存在回环和螺旋两种不同构象,并且能够相互转换。处于螺旋态的门控结构域阻碍离子通透氨基酸的数量仅有一个,且构象稳定,与周围结构域的相互作用强,结构域间的运动协同,有利于门控开启。2、分子动力学模拟结果表明配体WS-12与TRPM8通道结合过程中存在一种低能态。配体WS-12的结合增加了电压敏感域（VSLD）柔性,促使腔体扩大;同时增强了TRP螺旋和跨膜结构域的相互作用,进而有抬升和拉拽TRP螺旋的趋势,门控结构域向外扩张运动,门有开启的运动趋势。但S5螺旋空间位阻存在,较难将配体的作用能高效传递到门控结构域,因此配体WS-12单独激活TRPM8通道的作用弱,与实验结果相一致。3、配体PIP2通过静电相互作用引发胞内结构域抬升;引发S5螺旋运动,可使TRP螺旋抬升,增强各结构域间的运动协同性,有利于门控结构域形成螺旋态;然而,门控结构域向外扩张的运动趋势不明显。4、结合WS-12和PIP2的双配体体系中,WS-12引发VSLD构象变化克服了S5螺旋阻碍TRP螺旋抬升引发的能量信息传输受阻;PIP2引发的TRP抬升作用进一步加强,并通过VSLD构象变化获得门控结构域外扩的运动;WS-12和PIP2协同导致门控结构域柔性降低,回环向螺旋构象转变,有利于维持门控开启。综上所述,TRP螺旋作为TRPM8通道的门控调控的“中心枢纽”,这是因为TRP螺旋直接与门控结构域相连接。WS-12引发的TRP螺旋外扩运动和PIP2导致的TRP螺旋抬升运动,在门控开启和维持上具有耦合协同性。
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