【摘 要】
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目的:1、从一系列新合成的缩氨基硫脲类系列化合物中筛选出与美罗培南(Meropenem,MEM)联用对产新德里金属β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-Lactamase-1,NDM-1)菌株活性最
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目的:1、从一系列新合成的缩氨基硫脲类系列化合物中筛选出与美罗培南(Meropenem,MEM)联用对产新德里金属β-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-Lactamase-1,NDM-1)菌株活性最好且水溶性强的目标化合物;2、评价该化合物体内、外药效学活性并阐明其对NDM-1酶的抑制作用机制,为NDM酶抑制剂的开发提供理论基础和数据支持。方法:1、采用K-B纸片法检测一系列缩氨基硫脲类化合物与MEM联用时对产NDM-1酶菌株的抑菌活性,筛选出抑菌效果好且水溶性强的目标化合物。2、采用微量肉汤稀释法和时间-杀菌曲线进一步评价目标化合物与MEM联用的体外活性。3、采用红细胞溶血实验、血常规和血生化实验、细胞毒性实验和HE染色实验评价目标化合物的潜在毒性。4、基于NDM-1 阳性菌株感染的小鼠脓毒症模型考察目标化合物与MEM联用的体内药效活性。5、通过测定目标化合物对NDM-1酶的IC50和Ki值,分析化合物与NDM-1酶的作用方式,随后采用分子对接模拟进一步分析化合物抑酶机制。结果:1、通过K-B纸片法评价了 54个结构差异的缩氨基硫脲类化合物,筛选出抑菌效果好且水溶性强的水杨醛缩N4-哌嗪氨基硫脲盐酸盐(编号48)和水杨醛缩N4-(4-甲基)哌嗪氨基硫脲盐酸盐(编号51)进行深入研究。2、化合物48或51与MEM联用时,对30株产NDM-1酶临床分离株具有良好的抗菌活性,同时在细菌生长条件下具有实时杀菌效力。3、目标化合物48和51对红细胞和Hela细胞毒性均较低。4、目标化合物48或51与MEM联用对产NDM-1酶菌株感染的脓毒症模型小鼠治疗效果明显,能显著提高感染后小鼠存活率(P<0.01),其中化合物51与MEM联用组小鼠存活率为100%。5、化合物48和51通过反竞争性抑制方式作用于NDM-1酶;分子对接分析推测化合物48和51最有可能结合在与底物口袋相邻的变构口袋,从而影响NDM-1酶对底物MEM的水解作用。结论:缩氨基硫脲类化合物48或51与MEM联用对NDM-1阳性菌株具有良好的体内外抗菌活性且毒性较低,酶抑制作用机制分析发现48和51通过反竞争性抑制方式作用于NDM-1酶发挥抑制活性。
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