【摘 要】
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多药耐药是临床癌症化疗的主要障碍。基因治疗和化疗的联合给药策略在逆转癌症多药耐药方面具有很大的潜力。DNA功能纳米材料具有序列可编程性、刺激响应性、良好的生物相容性和能够与多种工具酶相互作用等特点,是构建药物载体的理想材料。本文构筑了一种DNA纳米复合体,用于基因药物和化疗药物的精准递送,逆转肿瘤多药耐药性,对肿瘤细胞有显著杀伤效果。主要研究工作归纳如下:（1）以有机硅纳米颗粒、DNA和限制性核酸
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多药耐药是临床癌症化疗的主要障碍。基因治疗和化疗的联合给药策略在逆转癌症多药耐药方面具有很大的潜力。DNA功能纳米材料具有序列可编程性、刺激响应性、良好的生物相容性和能够与多种工具酶相互作用等特点,是构建药物载体的理想材料。本文构筑了一种DNA纳米复合体,用于基因药物和化疗药物的精准递送,逆转肿瘤多药耐药性,对肿瘤细胞有显著杀伤效果。主要研究工作归纳如下:（1）以有机硅纳米颗粒、DNA和限制性核酸内切酶Hha I为构建单元,通过静电相互作用,合成了一种新型DNA纳米复合体。本材料呈表面有部分凸起的类球形结构,粒径约为120 nm;能够在生理条件下保持稳定,为药物在生理条件下的递送提供了保证。（2）探究了DNA纳米复合体的药物释放性能。以MCF-7/ADR人乳腺癌耐药细胞为模型,验证了DNA纳米复合体的细胞摄取、胞内药物滞留效应、溶酶体逃逸和胞内药物释放。证明了DNA纳米复合体具有良好的细胞摄取效果、能够增强药物在胞内的滞留及时空可控的药物释放性能。（3）探究了DNA纳米复合体的体外抗肿瘤治疗效果。对其逆转耐药的机制进行分析:以p糖蛋白（Pgp）为治疗靶点,递送反义DNA进行基因治疗,材料体系能够有效抑制Pgp m RNA的形成,显著下调Pgp基因表达。MTT和活死细胞染色实验证明材料对人乳腺癌耐药细胞表现出明显的杀伤作用。本论文开发的DNA纳米复合体能够用于基因和化疗药物的精准递送,通过时空可控的药物释放模式,特异性调控耐药基因表达,敏化耐药肿瘤细胞对化疗药物引起的细胞毒性。为克服肿瘤多药耐药的研究提供了重要理论基础,丰富了DNA复合材料体系,促进了精准医疗的发展。
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