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吉西他滨（gemcitabine,GEM）是一种新型嘧啶类脱氧核苷类似物,通过抗代谢作用来发挥抗肿瘤效应,可用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌等的治疗。吉西他滨在细胞内的半衰期较短,必须持续静脉给药来维持其对癌细胞的毒性,这种毒性同时对正常组织也起作用,最常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、流感样反应、神经毒性、水肿、过敏反应、肾毒性等,这种剂量限制性毒性影响临床疗效。以脂质体作为吉西他滨的靶向输送载体,与传统剂型相比,能改变吉西他滨在体内的生物分布,更持久地延长药物在血液里的时间,避免网状内皮系统（reticuloendot hlialsystem,RES）的吞噬,增加体内的靶向性和缓释性,降低用药剂量,提高疗效,降低毒副作用。本论文研究制备了吉西他滨脂质体,建立了吉西他滨体内外高效液相色谱分析方法,并对吉西他滨脂质体的体外质量评价、体内药动学和体内分布进行了研究,论文主要工作如下:第一部分综述本章概述了脂质体及几种新型脂质体,介绍了脂质体的应用与发展;针对抗肿瘤药物吉西他滨的理化性质、作用机制、药动学特征及应用情况进行综述,为论文后续工作的开展奠定基础。第二部分体外分析方法的建立分别考察了离心法、阳离子交换树脂法、葡聚糖凝胶柱法和透析法对游离药物和脂质体的分离效果,并结合高效液相色谱法测定脂质体中药物的含量,计算包封率。最终选择阳离子交换树脂-高效液相色谱法分离脂质体和游离药物。结果证明方法操作简单、测定准确、重现性好,符合制剂的分析要求。第三部分吉西他滨脂质体制备方法的研究通过选择制备材料、改进制备方法来提高水溶性药物吉西他滨在脂质体中的包封率。先后尝试了薄膜分散法、改良薄膜分散法、逆相蒸发法、乙醇注入法、硫酸铵梯度法等方法,经综合考察后,确定使用改良薄膜分散法进行脂质体制备。通过单因素实验在一定范围内考察了溶剂、药脂比、磷脂胆固醇比、冻融条件、磷脂种类及用量、超声时间以及水浴温度等因素对脂质体稳定性和包封率的影响。在此基础上,选取对脂质体制备和质量影响较大的四个因素进行正交实验,确定最优处方为:天然大豆磷脂作为骨架材料,无水乙醇作为有机溶剂。药脂比1:15,磷脂用量为360mg,水浴温度为50℃,30℃冻融。第四部分吉西他滨脂质体体外质量评价从脂质体的外观形态,粒径大小和分布,初步稳定性和体外释药性等方面评价吉西他滨脂质体的体外质量。结果表明,制备的脂质体平均粒径在195nm,分布均匀,包封率达到63%,体外释放实验表明,无突释效应,且在4℃条件下贮存渗漏率较小,贮存稳定性良好。第五部分吉西他滨脂质体体内药动学研究以大鼠为试验动物,采用HPLC法分别测定了尾静脉注射吉西他滨脂质体和吉西他滨药物溶液大鼠体内血浆中吉西他滨浓度。分别采用隔室及非隔室模型计算药动学参数,应用AIC法判断隔室模型。吉西他滨对照制剂、吉西他滨脂质体体内吸收均符合二室模型。对药动学数据进行统计分析,结果表明:采用隔室模型计算的药动学参数显示吉西他滨脂质体的t1/2α、t1/2β、AUC0-τ为4.2h、12.6h和30.36hμg/ml,分别为对照制剂的5.92、5.92和9.99倍;采用非隔室模型计算的药动学参数显示吉西他滨脂质体的t1/2、MRT和AUC为3.55h、10.92h和30.36hμg/ml,分别为对照制剂的3.32、7.74和9.99倍。第六部分:吉西他滨脂质体体内分布初步研究以大鼠为试验动物,采用HPLC法分别测定了尾静脉注射吉西他滨脂质体和吉西他滨药物溶液大鼠体内组织中吉西他滨浓度。初步考察了对照制剂与吉西他滨脂质体的体内组织分布情况。体内分布结果表明:游离药物给药后1小时,药物在各脏器中均有分布;而脂质体组药物主要分布于血、肝、脾和肺内,与游离药物相比较血、脾和肺内的药物分布明显增加;心脏中的分布相当;肝脏和肾中的分布有所减少。