【摘 要】
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目的:本研究旨在阐明巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor,MIF）调控炎症和凋亡在延缓椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration,IVDD）中的作用。方法:本研究由体内体外实验两部分组成。体内实验以SD大鼠为对象,采用针刺法建立退变模型,分为对照组、退变组、ISO-1（MIF抑制剂）组。造模后一周进行X
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目的:本研究旨在阐明巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor,MIF）调控炎症和凋亡在延缓椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration,IVDD）中的作用。方法:本研究由体内体外实验两部分组成。体内实验以SD大鼠为对象,采用针刺法建立退变模型,分为对照组、退变组、ISO-1（MIF抑制剂）组。造模后一周进行X线及MRI检查,收集标本进行免疫组织化学染色。体外实验以收集脊柱手术患者髓核（NP）组织作为研究对象,通过免疫组织化学染色和Western Blot比较其MIF的表达。以SD大鼠NP细胞为研究对象,使用LPS（1μg/ml）建立NP细胞退变模型。细胞干预后收集样品,使用Western Blot检测退变、炎症及凋亡相关蛋白表达水平,使用RT-PCR检测样品退变及炎症相关基因表达变化,免疫荧光技术检测相应炎症反应、细胞凋亡及退变相关指标的变化,流式细胞术和TUNEL染色检测细胞凋亡水平改变。结果:体内实验,分别取脊柱骨折患者和椎间盘退变患者髓核组织进行MIF蛋白定量分析和免疫组化染色结果显示MIF在退变髓核组织中升高。大鼠尾椎针刺后,影像学及形态学染色显示建模成功。退变组大鼠髓核组织MIF阳性表达明显升高,与人体结果一致。ISO-1组可明显延缓髓核组织退变进程。影像学结果显示,ISO-1组的椎间盘高度指数（DHI）和MRI检查中椎间盘信号强度明显优于退变组,定量分析结果具有统计学差异（p＜0.05）。组织学染色结果与之一致,形态学评分结果具有统计学差异（p＜0.05）。体外实验,RT-PCR,Western Blot及免疫荧光检测显示经LPS干预后,NP细胞Collagen Ⅱ及Agg表达降低,而MMP13的表达明显升高。退变的NP细胞中的MIF表达明显升高,提示MIF与髓核退变相关。退变过程中,TNF-α、IL-1β和IL-6的表达明显升高（p＜0.05）,凋亡相关蛋白C-Cas3及C-Cas9表达升高,TUNEL染色及流式细胞检测提示细胞凋亡水平明显上升。提示退变过程中存在高水平炎症反应和细胞凋亡水平。使用MIF抑制剂ISO-1提前干预,结果显示LPS+ISO-1组相对LPS组Collagen Ⅱ及Agg表达升高,而MMP13的表达明显降低（p＜0.05）。与之同时,我们发现ISO-1处理降低了 LPS诱导的NP细胞中炎症反应。此外,Western Blot显示C-Cas3及C-Cas9表达较LPS组降低,同时TUNEL染色及流式细胞检测提示细胞凋亡水平得到回调。结论:MIF在IVDD中呈高表达,抑制MIF可降低LPS诱导的大鼠NP细胞凋亡和炎症反应。体内实验研究亦表明,靶向抑制MIF可以有效延缓IVDD的发展,为IVDD的治疗提供了潜在的靶点。
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