【摘 要】
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生物钟节律失调已被证明是现代社会中肥胖、心血管失常等疾病的重要诱因之一。参与维持生物钟的因素有很多,其中光是其中最为重要的一个,但相关作用机制尚未得到充分阐明。Rhodopsin,即视紫红质,是视网膜上视杆细胞中的一种感光蛋白,参与暗光下的视觉形成。前期研究发现其在多种模式生物中均节律性表达。Rhodopsin在无脊椎动物果蝇(Drosophila melanogaster)中能直接参与生物钟调节
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生物钟节律失调已被证明是现代社会中肥胖、心血管失常等疾病的重要诱因之一。参与维持生物钟的因素有很多,其中光是其中最为重要的一个,但相关作用机制尚未得到充分阐明。Rhodopsin,即视紫红质,是视网膜上视杆细胞中的一种感光蛋白,参与暗光下的视觉形成。前期研究发现其在多种模式生物中均节律性表达。Rhodopsin在无脊椎动物果蝇(Drosophila melanogaster)中能直接参与生物钟调节,但在脊椎动物小鼠(Mus muculus)中却对生物钟没有直接影响。至于与小鼠习性相反的昼行性脊椎动物斑马鱼(Danio rerio)中,Rhodopsin在生物钟扮演怎样的角色,还仍未报道。为了回答上述问题,本论文展开相关研究。斑马鱼中的rhodopsin具有两个拷贝,分别是rh1-1和rh1-2。两者mRNA的表达在DD(恒暗)条件下斑马鱼幼鱼全身和成鱼眼睛中都具有昼夜节律。其中,rh1-/启动子中生物钟调控元件RORE和D-box参与了其节律性的表达。利用CRISPR-Cas9技术,我们分别构建了斑马鱼突变体rh1-1-/-和rh1-2-/-。行为实验发现,rh1-1-/-和rh1-2-/-在DD(恒暗)条件下都有相位延迟的表型,这可能与rh1-1-/中的per3基因表达上调有关。定量PCR分析,rh1-1-/-和rh1-2-幼鱼全身的大部分钟基因表达都呈现下调趋势。rh1-1-/-成鱼眼球组织中的钟基因同样下调,但在大脑组织中,部分钟基因却上调或与WT无异,说明rh1-1可能主要在眼球组织中起作用。rh1-1-/-;Tg(per3:luc)成鱼眼球组织的生物发光与转基因幼鱼全身实验结果相反,这说明rh1-1对视网膜生物钟和全身生物钟的影响存在区别。DD条件下rh1-1-/-的转录组分析发现,rh1-1-/-中重要钟基因roraa(调控RORE元件的正向因子)以及视锥蛋白基因显著上调,且多巴胺合成基因(th、ddc)和受体基因(drd2a)亦上调。而通过ELI SA测定进一步证实rh1-1-/-中多巴胺含量显著增加,提示rhodopsin可能通过调控重要激素多巴胺来影响斑马鱼生物钟。光诱导和暗诱导实验表明,rh1-1和rh1-2的表达会受到光照的短暂抑制,但变化幅度不大。8小时延后的光牵引实验结果显示,用不同波长和光强的光进行光牵引,rh/-1-/-和rh/-2-/-会出现不一样的周期、相位和振幅变化,提示作为光受体,Rh1-1与Rh1-2有不同的光强和波长选择性。综上,我们发现了rhodopsin与生物钟之间的相互作用关系,即rhodopsin的表达受生物钟的调控并发现了其具体作用机制,同时也证明rhodopsin可通过调节下游生物钟基因,影响光传导通路以及调控重要激素多巴胺产量等多个途径参与调控生物钟。这些发现不但有助于阐明rhodopsin在斑马鱼生物钟中的具体功能,并为光对生物钟调控机制研究提示新思路。
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