糖尿病是非常普遍的慢性代谢性疾病,已成为全球性非常突出的公共卫生问题。钠-葡萄糖协同转运蛋白-1/钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-1/SGLT-2）是重要的葡萄糖转运蛋白,也是近年来新兴的治疗糖尿病的热门靶点。SGLT-1主要介导肠道葡萄糖的吸收,而SGLT-2主要介导肾脏对葡萄糖的重吸收。因此,通过同时抑制SGLT-1和SGLT-2,从而可能达到更好的降糖效果。本文以索格列净为先导化合物,合成了一系列化合物并成功筛选出了对SGLT-1和SGLT-2均具有较强体外抑制活性的双靶抑制剂化合物HEC82375。体外活性数据显示,化合物HEC82375是一种双靶SGLT-1/SGLT-2抑制剂化合物(SGLT-1:IC₅₀=5.21 n M;SGLT-2:IC₅₀=2.22 n M)。体内药效数据显示,在1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和10 mg/kg的不同剂量下,HEC82375对糖负荷C57BL/6小鼠(AUC_{0¹20 min})的血糖下降率分别为30.94%、47.07%和59.31%。在上述同样的不同剂量下,正常SD大鼠OGTT数据以及促尿糖排泄数据显示,其血糖下降率(AUC_{0⁶0 min})分别为35.63%、45.17%、60.32%,同时显著地并成剂量依耐性地促进尿糖排泄,且化合物HEC82375在1 mg/kg剂量下的降糖率以及促尿糖排泄效果均要优于索格列净的3 mg/kg的剂量。化合物HEC82375也成剂量依耐性地促进大鼠t GLP-1分泌。在db/db糖尿病小鼠体内,化合物HEC82375在0.3 mg/kg剂量下降低小鼠随机血糖的药效与索格列净在1.0 mg/kg剂量下的药效接近。ZDF大鼠单次药效实验结果显示,化合物HEC82375在0.1 mg/kg的剂量下即具有一定的降低随机血糖的作用。ZDF大鼠的长期药效试验表明,化合物HEC82375在0.1 mg/kg、0.3 mg/kg和1.0 mg/kg的剂量下可呈剂量依赖的方式降低空腹血糖、随机血糖和Hb A1C。药代动力学数据显示,化合物HEC82375的口服生物利用度为100.2%。为了更方便地提供化合物HEC82375后续的开发研究工作所需的大量的样品,随后设计了适合化合物HEC82375放大的合成方法并依据此方法尝试进行了放大合成。