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阿霉素(Doxorubicin,以下简称DOX)属于蒽环类抗肿瘤药物,在临床上广泛应用于抑制实体瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌等常见肿瘤的生长,具有广谱强效抗癌性。然而,伴随治疗引起的心肌病、心衰等副作用却严重限制了DOX在临床上的广泛应用。大量研究发现DOX心肌毒性的分子机制主要涉及氧化应激、细胞凋亡、钙稳态失调、细胞外基质重塑等。而黄酮类化合物槲皮素(Quercetin,以下简称QCT)的抗氧化、抗癌等特性使之在临床上被广泛应用。我们的前期研究结果表明QCT能有效改善DOX导致的心肌毒性,但所涉及的分子机制还未完全阐释清楚。我们在DOX单独投药的斑马鱼和H9C2心肌细胞中均发现MMP2/9(matrix metalloprotein,gelatinase)有显著上升,而在DO X与QC T联用的斑马鱼和H9C2心肌细胞中,MMP2/9的表达得到恢复。MMP2/9属于基质金属蛋白酶家族成员,它们在心血管系统疾病中主要与心肌纤维化、高血压、动脉粥样硬化、心肌梗塞等相关。MMP2/9受到不同的转录因子调控,包括NF-κB、AP-1、STAT等,其中NF-κB信号通路在心血管疾病中的研究颇为广泛。大量报道表明P65核转录因子介导的经典NF-κB信号通路能够影响MMP2/9的表达,进而调控心功能。然而RelB和p100/p52介导的非经典NF-κB信号通路在心功能调控却鲜有报道,本研究聚焦于非经典NF-κB信号通路,并发现其参与QCT改善DOX导致的心肌毒性。我们通过Realtime PCR、Western blotting、CO-IP、免疫荧光、siRNA沉默等实验方法,发现非经典NF-κB信号通路中的核心蛋白激酶NIK受DOX诱导而表达增加,并伴随下游标志性的核转录因子RelB入核以及p52蛋白增加,表明非经典NF-κB信号通路能够介导DOX诱导的心肌毒性,而QCT在一定程度上抑制了上述变化,缓解了该通路的激活。另外,分别干扰RelB和p100的结果显示,由DOX引起的MMP2/9的表达上调受到调控。我们还进一步探索了可能介导非经典NF-κB信号通路的膜蛋白及其相关因子,发现RANK和TRAF2有可能通过影响NIK表达从而激活非经典NF-κB信号通路,进而调控MMP9和MMP2的转录和表达。这些结果使我们有理由相信非经典NF-κB信号通路能够介导心功能调控,并且是QCT改善DOX心肌毒性的主要分子机制之一。