自从1928年发现青霉素以来,抗生素在医疗健康领域发挥了重要作用。然而,由于滥用抗生素,微生物的耐药性不断增长,对人类的健康造成严重威胁。据世界卫生组织预测,到2050年,耐药微生物感染导致的死亡人数将超过癌症。因此,迫切需要开发具有广谱抗菌性能且不易引发微生物耐药性的新型抗菌药物。在过去三十年中,抗菌肽由于其广谱和有效的抗菌活性,一直作为抗生素的潜在替代品被广泛研究。然而,抗菌肽的临床应用受到极大限制,如生产成本高、生物利用度低、对蛋白酶不稳定,以及系统给药时的毒性等。近年来,模拟抗菌肽结构特征（如正电荷和疏水结构）的阳离子聚合物由于其具有易于合成和修饰、广谱抗菌活性、低细胞毒性和对蛋白酶降解的稳定性等优势,在治疗多药耐药微生物感染方面表现出巨大潜力。与传统的小分子抗生素不同,阳离子聚合物可以造成微生物细胞膜损伤,导致微生物死亡,因此不易引起微生物的耐药性。虽然仿天然抗菌肽结构的聚合物在体外展现出良好的抗菌性能,但其对哺乳动物细胞具有较强毒性。因此,迫切需要研发具有良好抗微生物活性且对宿主细胞毒性可忽略的材料,用于治疗多药耐药微生物感染。在本文中,我们通过α-氨基酸的N-羧基内酸酐（NCA）单体开环聚合和聚合后修饰得到了一系列不同结构的聚氨基酸,并系统研究了聚氨基酸结构对其抗微生物活性和生物相容性的影响,取得了如下研究成果:1.具有优异抗菌性能和生物相容性的低分子量均聚赖氨酸。首先通过不同疏水性伯胺引发赖氨酸NCA开环聚合,得到侧链苄氧羰基保护的聚赖氨酸,随后通过脱保护反应得到一系列具有不同疏水端基（Cx）和聚合度（PLLn）的低分子量阳离子聚赖氨酸（Cx-PLLn）。体外抗菌实验表明合成的聚氨基酸具有良好的抗菌活性。机理研究表明,这种均聚赖氨酸可以有效破坏细菌细胞膜的完整性,导致细菌死亡。由于这种独特的破膜机理,这种均聚赖氨酸显示出快速的细菌杀灭动力学,并且重复处理13代后细菌也不会产生耐药性。在动物实验中,这种聚氨基酸材料对体内MRSA感染小鼠模型显示出良好的治疗效果,并且对主要器官和健康组织的副作用可忽略。2.可清除白色念珠菌生物膜的光敏剂-聚氨基酸偶联物。由真菌生物膜引起的持续性真菌感染严重危害人类健康。因此,在第二部分工作中,我们使用伯胺修饰的焦脱镁叶绿酸a引发NCA开环聚合,随后通过聚合后修饰得到焦脱镁叶绿酸a（PPa）和阳离子聚氨基酸（cP）偶联物,并探究了其抗真菌及真菌生物膜活性。与游离的光敏剂PPa相比,阳离子偶联物可以通过静电作用与负电性的白色念珠菌（C.albicans）细胞膜有效结合,增强其在真菌表面的富集,在光照条件下对白色念珠菌和氟康唑耐药的白色念珠菌均表现出有效的抗真菌作用。此外,由于偶联物和真菌的静电相互作用,增强了其在白色念珠菌生物膜中的渗透,因此在光照条件下,这种偶联物可以有效消除白色念珠菌生物膜。动物实验表明,该偶联物具有良好的体内抗真菌生物膜活性且不会引起体内毒性。因此,本部分工作提供了一种有效的策略来对抗生物医学领域相关的生物膜感染。3.具有协同抗菌效果的光敏剂-聚氨基酸偶联物。在上一章工作基础上,为了进一步筛选偶联物侧链阳离子基团对其抗菌性能及溶血性的影响,提高其生物相容性和体内应用潜力。在本章中,我们以焦脱镁叶绿酸a为端基,通过NCA开环聚合以及聚合后修饰制备了一系列季铵盐功能化的光敏剂-聚氨基酸偶联物（PPa-cP）。相比于小分子光敏剂PPa,PPa-cP具有正电性,可以通过静电相互作用与负电性的细菌细胞膜有效结合。在光照条件下,PPa-cP可以有效产生单线态氧,对金黄色葡萄球菌和MRSA具有良好的抑菌活性,且表现出协同抗菌效果。溶血实验结果表明,偶联物具有良好的生物相容性。此外,由于对金黄色葡萄球菌生物膜的有效渗透能力,带正电的PPa-cP可以极大地提高光动力（PDT）的效率,并有效地根除金黄色葡萄球菌生物膜。综上所述,本章工作提供了一种有效的策略来对抗金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌生物膜感染。由于聚氨基酸材料具有良好的生物相容性和可降解性,并且不易引发微生物耐药性,且结构易修饰及功能化,因此开发治疗型聚氨基酸高分子药物有望为治疗微生物感染提供新的思路和方法。