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目的：嗜铬细胞瘤(PHEO)和副神经节瘤(PGL)是肾上腺髓质和腹部、胸部、头和颈部神经节来源的肿瘤。功能(分泌儿茶酚胺)和非功能的病例中基因突变者约占30%。除RET、VHL和NF-1外,编码琥珀酸脱氢酶复合体亚单位的核基因SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2也认为是PHEO/PGL的易感基因。约15%的PHEO/PGL患者通过SDHB、SDHC和SDHD基因的突变,引起遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征(HPPS),但基因突变引起相关蛋白表达与嗜铬细胞瘤副神经节瘤浸润转移的机制不明确。本研究旨在探讨SDHB突变和EPAS1的过度表达与PHEO/PGL浸润和转移的关系,并确定基因突变、EPAS1、IGF-1和MIB-1作为预测临床上恶性病变的指标的意义。材料和方法：1.对43例PHEO/PGL患者进行了SDH, VHL和RET等胚系突变基因的分析。与临床特点包括性别、年龄、肿瘤部位和多发病变等结果行相关分析。对SDHB基因(1q36.1-1q35,外显子1-8),SDHC基因(1q21,外显子1-5),SDHD基因(11q23,外显子1～4), SDHAF2基因(11q12.2,外显子1-4),RET原癌基因(10q11.2,外显子10,11,13,14及15和16),和VHL基因(3p25.3,外显子1-3)等直接进行DNA的序列分析,同时检测PHEO/PGL的外周血样本琥珀酸脱氢酶B启动子区的甲基化程度。2.对64例PHEO/PGL组织标本的石蜡切片行SDHB、EPAS1、VEGF-1R、CgA和MIB-1的免疫组化染色。将阳性确定为颗粒状细胞质染色,计数5个高倍视野,200个细胞/视野,共计1000个,>50%为强阳性(+++),11%-50%为中度阳性(++),弱阳性为细胞质弥漫轻染且缺乏明确的阳性颗粒,阴性则是与已知的阳性内参比较,完全没有染色。3.既往研究中显示活化的胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-IR)可产生很强的神经保护作用的,我们研究了IGF-Ⅰ诱导大鼠嗜铬细胞瘤PC-12细胞分化和增殖的能力,将PC12细胞置于重组人IGF-1环境中,观察IGF-1对PC12细胞增殖和分化的刺激和儿茶酚胺释放的调节。结果：1.基因突变17例(17.5%,17/97)。最常见的是RET原癌基因突变(8.24%,8/97),7名患者SDHB基因突变(7.2%,7/97),有2例VHL基因突变(2.06%,2/97)。有或无突变两个组的临床特点比较有统计学显著性差异。2. EPAS1在正常肾上腺髓质呈阴性染色,在良性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中度阳性表达,在恶性副神经节瘤中高表达。17例已知VHL、RET和SDHB突变的肿瘤15例呈阳性染色。一例VHL病相关嗜铬细胞瘤染色呈弱阳性。无胚系基因突变的46个肿瘤标本,13例阳性。一个临床特征符合家族性副神经节瘤但没有SDH基因突变的标本,免疫组化为阴性,另外1例呈微弱弥漫染色。此外通过相关性分析,EPAS1阳性表达与CgA、MIB-1、VEGF-1R以及CD34密切相关。3.IGF-1影响PC-12细胞增殖分化的实验结果显示：与添加去甲肾上腺素(NE)相比,重组人IGF-1通过激活不同的信号通路,协同增加大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞增殖生长效率,且与所给的剂量和时间长短相关。结论：我们的研究表明：(1)基因遗传易感性在嗜铬组织肿瘤中频率较高,约7.2%的副神经节瘤与SDHB的胚系基因突变相关,而且SDHB的突变多见于腹膜后的副神经节瘤和恶变的副神经节瘤；(2) SDHB基因突变引起副神经节瘤EPAS1的过度表达,进而使得下游元件CD34、VEGF-1R、IGF和TGF等激活,可能是恶性侵袭和转移的机制之一；(3) IGF与PHEO/PGL肿瘤细胞分化和增殖的调控网络有关。但是其复杂的调节涉及众多因子以及多步的合成和／或降解,仍需要进一步研究。