【摘 要】
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BCL-2蛋白在大量AML患者中存在高表达且与化疗药物耐药有密切联系,已被认为是重要的AML治疗靶点。ABT-199（Venetoclax）,一种靶向BCL-2抑制剂,因其具有显著对抗AML的作用而成为了近年AML靶向治疗的研究热点。与此同时,ABT-199在治疗中出现的获得性耐药问题也逐渐被关注。研究表明,促进MCL-1和BCL-XL的表达升高是导致ABT-199获得性耐药的关键性因素,尤其细胞
【基金项目】
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MD Anderson Cancer Center合作课题,广州市科技计划项目（201607010072）；
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BCL-2蛋白在大量AML患者中存在高表达且与化疗药物耐药有密切联系,已被认为是重要的AML治疗靶点。ABT-199（Venetoclax）,一种靶向BCL-2抑制剂,因其具有显著对抗AML的作用而成为了近年AML靶向治疗的研究热点。与此同时,ABT-199在治疗中出现的获得性耐药问题也逐渐被关注。研究表明,促进MCL-1和BCL-XL的表达升高是导致ABT-199获得性耐药的关键性因素,尤其细胞中MCL-1的表达变化对出现ABT-199获得性耐药至关重要。于是寻找与ABT-199联合使用的药物以获得显著的白血病治疗效果成为我们研究的重要课题。C82为一种β-catenin/CBP靶向抑制剂,该抑制剂影响Wnt/β-catenin/CBP调控下的肿瘤细胞增殖及干细胞自我更新相关的一系列通路,以达到抗肿瘤的效果。我们第一部分的研究证实了 C82联合ABT-199可体外显著抑制AML,大幅度提高ABT-199对AML的抗肿瘤效应,联合用药诱导的凋亡比例显著增高,活细胞数明显下降,且对患者来源的原代细胞及其中CD34阳性的干/祖细胞群也具有显著的体外杀伤效果,但在AML小鼠模型中的体内药效不理想。虽然联合用药明显抑制了脾脏内细胞的生长,未延长患病小鼠的生存时间。因此我们开始着手寻找比C82更有潜力的与ABT-199进行联合实现逆转耐药的其他靶向抑制剂。黏着斑激酶（FAK,Focal Adhesionkinase）是一种非受体酪氨酸激酶,该激酶可被多种整合素和细胞因子激活,进而影响细胞生长、黏附与迁移,且在多种恶性疾病中呈激活及过表达状态。在AML中FAK的高表达同样普遍存在且与高表达FAK患者的不良预后、耐药发生及高复发率密切相关。本研究组前期研究发现VS-4718作为一种FAK抑制剂,可体外抑制急性髓系白血病细胞的增殖并促进细胞凋亡,但其体内作用及相关机制未知。在第二部分研究中,我们的实验结果表明VS-4718可有效降低NSGS小鼠外周血、脾脏、骨髓、肺及肝脏中的AML肿瘤负荷,并显著延长治疗组小鼠的生存时间。机制研究中我们发现VS-4718可抑制AML细胞中FAK及p-STAT与p-AKT的蛋白表达水平,并降低其下游细胞凋亡调控蛋白MCL-1和BCL-XL的表达。因此我们将FAK抑制剂VS-4718与ABT-199进行联合,结果表明联合用药可抑制ABT-199所促进的MCL-1和BCL-XL蛋白表达,同时显著提高VS-4718和ABT-199单药的体外抑制AML细胞系及原代AML细胞增殖与促进凋亡的作用。体内实验显示VS-4718单药及联合ABT-199可有效抑制病人来源的原代AML细胞在小鼠外周血脾脏和骨髓中的增殖,并显著延长治疗组小鼠生存时间。同时我们利用从PDX模型小鼠体内收取的骨髓与脾脏细胞完成了 VS-4718及联合ABT-199体内相关机制的探究。通过以上结果我们得出结论,靶向抑制FAK及联合BCL-2抑制剂可在体内外有效抑制AML细胞的增殖并诱导细胞凋亡,或为AML患者的临床治疗提供新的思路。
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